认知障碍与抑郁症常以共病形式出现，尤其在老年人群中具有较高的发病风险[1]。抑郁症常伴随注意、记忆和执行功能损害，而认知功能受损的患者也常表现出情感淡漠和抑郁症状。两者之间的共病机制涉及神经内分泌紊乱、神经炎症反应增强、脑源性神经营养因子水平下降以及神经递质失衡等多个环节[2-3]。此外，心输出量下降导致的慢性脑低灌注已逐渐被视为认知障碍和精神行为障碍的重要病理生理机制[4-5]。这种脑低灌注现象，本质上是心脏泵血功能与脑代谢需求之间动态平衡失调的体现，提示心脏功能状态可能通过“心-脑轴”深刻影响脑功能。

现代医学对“心-脑轴”的深入研究，从多层面为“心主神明”理论提供了科学证据。血流动力学层面，脑组织仅占体质量2%，却接受约15%的心输出量。慢性心力衰竭患者中认知障碍患病率高达40%～60%[6]，抑郁症患病率超过30%[7]，显著高于普通人群。脑低灌注可触发线粒体功能障碍、神经炎症及血脑屏障损伤，损害神经元可塑性，这与“心气不足、脑失所养、神机失用”的中医病机链条高度吻合。神经调控层面，心脏拥有独立的神经网络（心内神经节），通过迷走神经和交感神经与脑干形成双向反馈环路。心率变异性降低已被证实为抑郁症和认知障碍的独立危险因素[8]，提示心自主神经功能受损是两者共病的共同生理标志。病理层面，高血压、糖尿病等心血管风险因素既是心力衰竭的病因，也是认知障碍和抑郁症的独立危险因素，这些疾病共同植根于“炎症-氧化应激-内皮功能障碍”的病理土壤[9]。上述证据表明，“心主神明”具有坚实的现代医学基础。

中医学将认知障碍归为“痴呆”范畴，其基本病机虽责之“髓减脑消，神机失用”，但《灵枢·本脏》有“心高则满于肺中，悗而善忘”之论，《圣济总录》亦载“心虚善忘”[10]，提示“心”的功能失常是导致善忘的重要病机。抑郁症属“郁证”，传统多以“气机郁滞”立论，然《黄帝内经》明言“心气虚则悲”[11]，明确指出心气亏虚可直接导致悲忧情绪，为从心论治郁证提供了经典依据。认知障碍与抑郁症在中医病机上均与“心”的功能失调存在深刻联系。“心主神明”理论对于神志疾病的诊治具有独特的指导价值。

开心散源于《备急千金要方·小肠腑方》，由人参、茯苓、远志、石菖蒲4味药组成，原为“好忘”所设[12]。其组方与《千金要方》中主治“忧愁悲伤不乐……喜忘……狂眩”的定志小丸相同，故后世亦将其用于神志类疾病的治疗[13]。现代临床研究证实，开心散在治疗认知障碍与抑郁症等疾病方面疗效显著，堪称中医“异病同治”的典范。然而，这“一方治多病”现象背后的现代药理学机制与统一的中医病机阐释，目前尚未被深入揭示。

本研究提出核心假说：在“心主神明”理论指导下，开心散能够通过多组分、多靶点、多通路的协同作用，系统调控“心-脑-神”轴，从而实现对认知障碍与抑郁症的“异病同治”。本研究旨在综合利用网络药理学、分子对接、分子动力学模拟等方法，揭示这一共同作用机制，并从系统药理学层面为“心主神明”理论的科学内涵提供现代诠释。

1 方法

1.1 开心散活性成分的筛选及靶点预测

从中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https://www.tcmsp-e.com/index.php）中检索并获取人参、茯苓、石菖蒲等3味药的活性成分，设定筛选条件为：口服利用度（OB）≥30%，类药性（DL）≥0.18[14]。从中医药生物信息学数据库（ETCM，http://www.tcmip.cn/）中检索远志的化学成分，利用Swiss ADME平台（http://www.swissadme. ch/）分析其药动学参数，保留满足OB及DL特征要求的活性成分[15-16]。

运用SwissTargetPrediction数据库，预测检索得到的活性成分的靶点，设置前置条件为Homo sapiens，输入每个成分的SMILE号并检索，取Probability＞0的前15个靶点作为预测靶点蛋白[17]。通过使用Uniprot数据库（https://www.uniprot.org/）进行靶点校对，进一步获得对应的靶基因[18]，并导入Cytoscape 3.10.1构建“活性成分-靶点”网络图。

1.2 认知障碍、抑郁症的相关靶点预测

以MESH数据库中认知障碍与抑郁症的疾病标准名“cognitive dysfunction”与“depression”为检索词，在GeneCards（https://www.genecards.org/）数据库检索疾病相关靶点[19]，用Uniprot数据库校对，去除无Uniprot编号的靶点，并以2次评估“Relevance score”的中位数作为标准筛选疾病靶点[20]。借助OMIM（https://www.omim.org/）数据库进一步补充疾病的靶点信息，并剔除重复项，得到认知障碍与抑郁症的共有及独特疾病靶标。

1.3 开心散-认知障碍-抑郁症靶点蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建

取开心散成分靶点与认知障碍、抑郁症的交集靶点，得到共同靶点，通过Venn图进行数据可视化，再导入STRING平台（https://string-db.org/），进行PPI分析，选择“Homo Sapiens”为生物种类，选择0.4为最小作用阈值，利用CytoNCA筛选关键靶点与核心靶点[21]，通过Cytoscape 3.10.1进行可视化。

1.4 开心散-认知障碍-抑郁症功能与通路富集分析

通过Matescape平台（https://metascape.org/gp/ index.htm）进行基因本体（GO）注释及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，设定筛选标准为P＜0.01，进一步分析生物过程（BP）、分子功能（MF）和细胞组分（CC），并分析相关信号通路[22]。

1.5 药物-成分-靶点-通路-疾病网络构建

将药物、主要活性成分、与疾病的交集靶点及KEGG获得的前20条通路等数据导入Cytoscape 3.10.1中，构建药物-成分-靶点-通路-疾病网络[23]。

1.6 开心散-认知障碍-抑郁症分子对接

1.7 开心散-认知障碍-抑郁症分子动力学模拟

为验证AutoDockVina对接模式的可靠性，选取分子对接中结合能较低的成分-靶点复合物进行分子动力学模拟。先将配体从受体中分离并进行重对接（redocking），采用GROMACS2025对蛋白-配体复合物进行分子动力学模拟。体系采用CHARMM36力场，溶剂化采用可转移分子间势三点（TIP3P）水模型，并置于距溶质边界1.0 nm的立方体水盒中，加入Na＋/Cl−以实现电中性。体系经最陡下降法与共轭梯度法能量最小化后，先进行NVT平衡（300 K），再进行NPT平衡（300 K，1 bar），随后进行100 ns生产期模拟，时间步长为2 fs。长程静电作用采用粒子网格埃瓦尔德（PME）方法，周期性边界条件设为xyz。通过轨迹分析蛋白主链RMSD与复合体RMSD、均方根波动曲线（RMSF）、回转半径（Rg）、溶剂可及表面积（SASA）及蛋白-配体氢键随时间变化，评估复合物稳定性与相互作用特征；进一步进行PCA，并基于前2个主成分构建自由能景观（FEL）以表征构象空间分布[26]。

2 结果

2.1 开心散成分筛选及靶点预测

通过数据库搜索、筛选获得活性成分：人参22个、茯苓15个、石菖蒲4个、远志11个，去除重复项，共获得51个活性成分（表1）。

获得开心散中药成分作用靶点：人参309个、茯苓225个、石菖蒲60个、远志165个，去除重复项后，获得有效靶点288个。

2.2认知障碍、抑郁症疾病靶点预测

获得认知障碍疾病靶点GeneCards数据库2 468个、OMIM数据库145个，抑郁症疾病靶点GeneCards数据库2 980个、OMIM数据库3个。整合从2个数据库获得的疾病靶点，去除重复项，认知障碍最终获得2 566个靶点；抑郁症最终获得2 982个靶点。

2.3开心散-认知障碍-抑郁症靶点PPI网络构建

取开心散288个靶点与认知障碍2 566个靶点、抑郁症2 982个靶点的交集，获得115个共同靶点，绘制Venn图（图1）；将靶点上传至STRING平台，获得开心散PPI网络信息，用CytoNCA计算各靶点的介度中心性（BC）、接近中心性CC）和度值（Degree）等拓扑学参数，经筛选获得核心靶点11个，于Cytoscape 3.10.1中绘制网络图（图2），并以表格形式展示核心靶点的拓扑学参数（表2）。

2.4 开心散-认知障碍-抑郁症功能与通路富集分析

开心散治疗认知障碍、抑郁症的GO富集分析结果显示：BP得到1 347个条目，CC得到88个条目，MF有180个条目（图3）。在BP分析中，主要涉及细胞对含氮化合物的反应、血液循环、循环系统过程、突触信号传导、对氧水平的反应等；在CC分析中，主要涉及树突、树突树、突触后结构、轴突、神经元胞体等；在MF中，主要有神经递质受体活性、G蛋白偶联胺类受体活性、蛋白激酶活性、核受体活性、配体调控转录因子活性、配体调控转录因子活性等参与。取前20条通路绘制KEGG气泡图（图4）。从图中可看出开心散治疗认知障碍、抑郁症的常见的通路有：神经活性配体-受体相互作用、5-羟色胺（5-HT）能突触、Calcium信号通路、环磷酸腺苷（cAMP）信号通路、表皮生长因子受体（EGFR）信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）信号通路等。

2.5开心散治疗认知障碍-抑郁症的药物-成分-靶点-通路-疾病网络

将中药、活性成分、115个交集靶点和富集程度显著的前20条信号通路导入Cytoscape 3.10.1中，并构建药物-成分-靶点-通路-疾病网络，见图5。该网络有248个结点，1 059条边，由图可知开心散通过多组分、多靶点、多通路发挥对认知障碍、抑郁症异病同治的疗效。

2.6 分子对接结果

选取11个核心靶点与药物-成分-靶点-通路-疾病网络中Degree值排名居前6位的活性成分进行分子对接（表3）。其中，茯苓酸与前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）的残基ASN-375、EU-224GLY-225、HIS-226有氢键结合，结合能为−44.3 kJ·mol−1，猪苓酸C与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的残基ARG-288、GLN-286有氢键结合，结合能为−40.7 kJ·mol−1，山柰酚与基质金属蛋白酶-9（MMP9）的残基PRO-415有氢键结合，结合能为−39.9 kJ·mol−1，人参皂苷Rh4与MMP9的残基HIS-401、HIS-405有氢键结合，结合能为−38.5 kJ·mol−1，其绝对值位于前4位，因此将其对接结果通过Pymol软件进行可视化，并将所有对接结果通过GraphPad Prism绘制热图。见图6、7。

2.7 分子动力学模拟结果

为评估开心散核心成分与关键靶点结合的动态稳定性，基于“心主神明”理论框架，选取开心散中补益心气的君药人参的特征性成分人参皂苷Rh4及其结合活性较高的靶点MMP9，进行100 ns分子动力学模拟。RMSD分析显示（图8-A），复合物在2.5 ns后达到平衡，RMSD稳定于0.5～1.6 nm；Rg分析表明（图8-B），蛋白折叠紧凑（1.6～2.2 nm）。RMSF分析显示（图8-C），核心区域波动小（＜0.2 nm），loop区波动较大（0.6～0.8 nm）；B-factor分布（图8-D）与RMSF一致。氢键分析显示（图8-E），Rh4与MMP9形成1～3个稳定氢键；SASA分析表明（图8-F），疏水暴露面积稳定（160～190 nm2）。PCA散点图（图8-G）显示构象收敛于低能区域；吉布斯自由能景观（图8-H）呈现单一能量漏斗，表明Rh4将MMP9稳定在特定低能构象。综上所述，Rh4与MMP9结合稳定、模式清晰，为开心散“益心气、祛痰浊、清神府”的分子机制提供了动态结构证据。

3 构建“心主神明”理论下的开心散作用机制模型

基于前述网络药理学结果，构建了以“心-脑-神”轴为核心、贯穿“气-血-神”3个层次的作用模型。中医理论认为，心主血脉，为血液运行之动力；心藏神，为精神活动之主宰。两者相辅相成：心血充盈、脉道通利，则神有所舍；心神清明，则能调节血脉运行。若心气不足，则运血无力，可致血行涩滞成瘀、津液不化生痰，痰瘀互结上扰清窍，最终导致神机失用。本研究揭示，开心散正是通过“益心气以养脑窍”“祛痰瘀以清神府”“调气血以安神明”等维度，系统调节这一病理链条。以下结合GO和KEGG富集分析及分子对接结果，对每个维度的分子机制进行深入阐释。

3.1 益心气、养脑窍：改善能量与血液供应

3.1.1关键通路与中医理论的关联本研究的KEGG富集分析显示，开心散核心靶点显著富集于cAMP、PI3K-Akt及EGFR等信号通路。这些通路在心肌收缩、血管生成、能量代谢及细胞存活中发挥核心作用。

cAMP是G蛋白偶联受体下游的核心“第二信使”。在心肌细胞中，cAMP通过激活蛋白激酶A（PKA），使L型钙通道磷酸化而开放，促进钙内流，增强心肌收缩力（正性肌力作用）；同时促进肌浆网钙释放，提高心输出量[27]。此外，cAMP可激活PKA下游的CREB，促进线粒体生物合成和糖原分解，提升全身能量代谢水平[28]。本研究GO分析中“循环系统过程”“对氧水平的反应”等生物过程的富集，与cAMP调控的心输出量和组织氧供密切相关。从“心主血脉”角度看，cAMP通路正是“心气”推动血液运行的分子基础—心气足则泵血有力，脑得所养。

EGFR激活后通过PI3K-Akt信号轴，可抑制心肌细胞凋亡、促进血管内皮细胞存活与新生，维持血管结构完整性[29]。本研究中，核心靶点EGFR、AKT1均处于PPI网络的关键节点，且分子对接证实茯苓酸、猪苓酸C等成分与PTGS2、PPARG等靶点具有高亲和力。这些结果提示开心散中的三萜类成分（如茯苓酸、齿孔酸）可能通过激活EGFR/PI3K-Akt通路，增强心肌收缩力、改善冠脉血流，从而实现“益心气”之效。

3.1.2 从“心-脑轴”角度观察脑灌注的改善脑组织仅占体质量2%，却接受约15%的心输出量。心输出量下降导致的慢性脑低灌注已被证实为认知障碍和抑郁症的共同病理基础。本研究发现，开心散成分显著富集于“血管平滑肌收缩”及“缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路”（后者在补充通路中显著）。HIF-1α可响应缺氧并诱导促红细胞生成素、血管内皮生长因子表达，促进侧支循环建立[30]。因此，开心散通过“益心气”增强心脏泵血功能，同时通过调节血管舒缩改善脑血流，为“养脑窍”提供充足的能量与氧气供应。

3.1.3分子对接与动力学模拟的佐证分子对接显示，人参皂苷Rh4与MMP9结合能为−38.5 kJ·mol−1，且100 ns分子动力学模拟证实该复合物稳定。MMP9是降解细胞外基质、破坏血脑屏障的关键酶[31]，开心散通过抑制MMP9活性，可维护血脑屏障完整性，间接保障脑组织的能量微环境稳定。这从另一侧面支持了“养脑窍”的机制。

3.2 祛痰浊、清神府：抗炎与抗氧化应激

3.2.1 关键通路与中医“痰浊”的现代对应KEGG富集分析中，核心靶点显著富集于肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、核因子-κB（NF-κB）信号通路及白细胞介素（IL）-17信号通路。这些通路是神经炎症的核心调控网络。中医“痰浊蒙窍”的病理产物，在现代医学中可对应为慢性神经炎症、氧化应激损伤及小胶质细胞过度活化[32]。

PTGS2是本研究的核心靶点之一，分子对接证实茯苓酸与PTGS2形成稳定氢键（结合能−44.3 kJ·mol−1）。PTGS2催化花生四烯酸生成前列腺素，其过度表达可诱导炎症介质释放，损伤神经元突触可塑性[33]。开心散通过抑制PTGS2活性，减少前列腺素合成，从而缓解神经炎症。

NF-κB是调控促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）转录的主转录因子[34]，信号转导和转录激活因子3（STAT3）则参与胶质细胞活化[35]。本研究中，TNF、STAT3均处于PPI网络的核心（Degree值分别为134和106），且分子对接显示猪苓酸C与PPARG（核受体，可负调控NF-κB）结合良好。提示开心散可能通过激活PPARG，抑制NF-κB核转位，从而降低炎症因子释放。

如前所述，MMP9可降解紧密连接蛋白，破坏血脑屏障，使外周炎症因子进入中枢。人参皂苷Rh4抑制MMP9的分子动力学模拟结果为“清神府”提供了直接的结构证据。

3.2.2 抗氧化应激的协同作用GO分析中“对氧水平的响应”“对儿茶酚胺的响应”等条目显著富集。茯苓中的三萜类成分（齿孔酸、过氧化麦角甾醇）已被证明具有清除自由基、提升超氧化物歧化酶活性的作用[36]。结合分子对接中这些成分与NF-κB、PTGS2的高亲和力，可以认为开心散通过“祛痰浊”（即抗炎＋抗氧化）双重机制，清除病理产物，恢复“神府”的清静环境。

3.3 调气血、安神明：调节神经递质与突触可塑性

3.3.1 关键通路与神经递质系统KEGG富集分析显示，最显著富集的通路包括5-HT能突触、钙信号通路、神经活性配体-受体相互作用。这些通路直接关联情绪调节、学习记忆和突触可塑性。

5-HT是抑郁症“单胺假说”的核心神经递质。本研究中，5-羟色胺受体2A（HTR2A）、5-羟色胺受体1A（HTR1A）等5-HT受体亚型出现在预测靶点中，且GO分析中“G蛋白偶联胺类受体活性”“神经递质受体活性”显著富集。分子对接表明，远志中的呫吨酮类化合物（如YZ1～YZ8）与5-HT受体具有潜在结合能力。开心散通过调节5-HT的合成、释放及再摄取，可改善抑郁情绪和认知灵活性。

钙离子是突触可塑性的关键第二信使。长时程增强（LTP）的诱导需要突触后钙内流激活CaMKII。阿尔茨海默病早期即出现钙稳态失调[37]。本研究核心靶点中，钙调蛋白1（CALM1）、钙/钙调素依赖蛋白激酶2A（CAMK2A）等钙信号相关蛋白的富集，提示开心散可通过稳定钙稳态，保护突触结构和功能。GO分析中“突触后结构”“轴突”“树突”等细胞组分的富集，进一步印证了对突触可塑性的调节作用。

神经活性配体-受体相互作用等通路涵盖多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等多种神经递质系统。开心散中的人参皂苷、远志寡糖酯等成分可能通过多靶点调节这些递质系统，实现“安神定志”的综合效果。

3.3.2 分子对接对“神明”的支撑分子对接显示，山柰酚与MMP9、人参皂苷Rh4与MMP9均具有良好结合。虽然MMP9主要与血脑屏障相关，但其异常活化也会影响突触重塑。此外，猪苓酸C与PPARG的结合也可能通过调节脑内胰岛素敏感性，间接改善认知功能[38]。

3.4 开心散异病同治的内在机制：“心-脑-神”轴协同调节

综合以上3个维度，构建开心散基于“心主神明”理论的综合作用模型（图8）。该模型揭示，开心散对认知障碍与抑郁症的“异病同治”，并非单一靶点的直接作用，而是通过多成分、多靶点、多通路对“心-脑-神”轴进行分层、协同的系统调控。

“心气不足”是两种疾病共同的始动因素。心气亏虚导致心输出量下降（脑低灌注）、能量代谢障碍（cAMP/PI3K-Akt通路下调），同时气虚推动无力，痰瘀内生（神经炎症、氧化应激）。开心散中的人参、茯苓等益气健脾药，通过激活EGFR/PI3K-Akt/cAMP通路，增强心肌收缩力、改善冠脉及脑血流，实现“益心气、养脑窍”；石菖蒲、茯苓、远志等化痰开窍药，通过抑制PTGS2/NF-κB/MMP9通路，减轻神经炎症、保护血脑屏障，实现“祛痰浊、清神府”。在上述能量供应改善和微环境净化的基础上，开心散进一步调节5-HT能突触、钙信号通路，恢复神经递质平衡与突触可塑性，最终实现“调气血、安神明”，缓解抑郁情绪和认知障碍。

3个维度之间并非孤立，而是呈现递进与反馈的关系：益心气为祛痰浊提供动力（气行则痰消），祛痰浊为调气血创造环境（清窍利则神机复），调气血反过来又可促进心气的恢复（气血互生）。这一模型成功地将网络药理学的碎片化发现整合于“心主神明”的理论框架之内，为开心散“异病同治”认知障碍与抑郁症提供了系统性的现代生物学诠释。

4 结论

在脑科学快速发展的今天，深入探索大脑高级中枢在神经活动中的作用固然重要，但不应忽视或否定“心主神明”理论在神志病治疗中的指导价值。国医大师邓铁涛指出[39]“心主神明理论的理法方药完备”，其以温胆汤加味异病同治冠心病、失眠疗效确切，堪称该理论指导神志病治疗的典范。由此可见，“心主神明”理论在中医学体系中具有独特且实用的价值。

本研究基于网络药理学、分子对接及分子动力学模拟，揭示了开心散通过多组分、多靶点、多通路协同作用治疗认知障碍与抑郁症的“异病同治”机制，并初步构建了基于“心主神明”理论的作用模型，为该经典理论提供了现代药理学诠释。然而，本研究结果主要源于数据挖掘与计算模拟，尚未通过体内外实验加以验证，亦未考察量效关系的影响。因此，后续研究需通过动物实验等实证研究验证上述网络预测结果，并系统探讨开心散的量效关系及其对“心-脑-神”轴调控的动态过程，以推动该方剂的精准化与现代化应用。