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审核｜李冬梅

近日，《科学》杂志与学术监督网站Retraction Watch披露，一名6岁女孩在上海接受实验性碱基编辑治疗后死亡。

女孩患有由CHD3基因变异引起的罕见神经发育疾病。为了把编辑工具送入中枢神经系统，研究团队使用了AAV载体。

AAV全称为腺相关病毒，是基因治疗中常用的递送工具。研究人员会移除其复制所需的大部分病毒基因，再将治疗基因或编码编辑器的遗传信息装入病毒外壳，借助它进入目标细胞。

治疗后，女孩出现发热、血小板严重下降和肾损伤，最终于第7天死亡。

目前尚不能确定，死亡究竟由编辑系统、AAV载体、给药剂量、免疫反应，还是多种因素共同造成。但这起事件提醒人们，基因编辑的风险可能不只在于是否“剪错”，也在于负责把编辑工具送进人体的载体是否安全。

编辑器进不了细胞，才需要病毒来当“快递”

CRISPR、碱基编辑器等工具，无法像普通药物一样自行找到目标器官。

它们体积较大，在体内容易降解，也很难直接穿过细胞膜。因此，体内基因编辑必须借助递送工具，把编辑系统送到正确器官和细胞。

AAV是目前应用较广的基因递送平台之一。

研究人员会移除其大部分病毒基因，保留蛋白质衣壳，再装入治疗基因或编码编辑工具的遗传信息。不同AAV衣壳具有不同的组织嗜性，可以提高载体进入某些器官的概率。

如果把基因编辑器比作负责修改基因的“校对员”，AAV就是把它送进细胞的“快递车”。

图说 / AAV可作为基因递送载体，将治疗基因或编辑系统送入中枢神经系统 来源：《分子精神病学》

这辆车本身不负责修改基因，却决定了编辑工具会被送到哪里、表达多久，以及是否会触发免疫反应。

被改造过的病毒，为何还会引发重症

AAV在自然状态下通常不会引起明确疾病，但“不致病”并不意味着没有免疫原性。

即使经过工程改造，AAV仍保留病毒蛋白衣壳。人体免疫系统可能把它识别为外来物，尤其是很多人此前已经接触过天然AAV，体内存在相应抗体。

基因治疗的给药方式，也不同于普通病毒感染。

为了让足够多的细胞获得治疗载荷，患者可能一次性接受大量AAV。病毒颗粒在短时间内进入血液或脑脊液，免疫系统不仅要面对病毒衣壳，还要处理载体DNA、治疗蛋白和被转导细胞释放的信号。

因此，所谓“去毒”，主要意味着病毒失去了自主复制和天然致病能力，并不代表它以高剂量进入人体后不会引起严重免疫反应。

肝衰竭、血小板骤降、肾损伤：这些风险从哪里来

AAV治疗中受到重点关注的严重风险之一，是肝损伤。

静脉注射后，相当一部分AAV可能被肝脏摄取。大量载体进入肝细胞后，既可能增加细胞负担，也可能引起免疫系统攻击携带病毒外壳或表达外源蛋白的细胞。

2025年，美国食品药品监督管理局披露，已收到3例使用赛雷普塔公司AAVrh74基因治疗平台后发生致死性急性肝衰竭的报告。

其中两例是接受杜氏肌营养不良基因治疗的患儿，另一例是参加肢带型肌营养不良基因治疗试验的成年患者。

三名患者所患疾病和接受的治疗内容不同，却使用了相同类型的AAV载体。这使监管机构开始调查，严重肝损伤是否不仅与治疗基因有关，也与载体类型、给药剂量和免疫反应有关。

另一种受到关注的并发症是血栓性微血管病。患者可能出现血小板下降、红细胞破坏、血管内皮损伤和急性肾损伤，严重时可导致多器官衰竭。

研究认为，AAV进入人体后，其病毒外壳可能与抗体结合，进一步激活补体系统。补体原本负责清除病原体，但过度激活时可能损伤血管内皮，引起血小板消耗和微小血栓。

图说 / AAV进入血液后，可能触发抗体和补体反应，进而损伤血管和组织 来源：《临床研究杂志》

此次死亡女孩出现的血小板严重下降和肾损伤，与这类并发症的部分表现相似。但现有公开资料不足以完成诊断，也不能据此认定其死亡由AAV直接造成。

绕开血脑屏障，是缩短路径，还是进入更危险的环境

治疗脑部疾病时，递送问题更加复杂。

由于血脑屏障会阻止大量药物进入中枢神经系统，研究人员有时会将AAV直接注入脑脊液。

这种方式可以缩短载体进入神经系统的路径，却也把高浓度病毒载体送入一个更敏感、损伤后更难逆转的环境。

动物研究发现，AAV经静脉或脑脊液给药后，部分载体可能进入背根神经节和三叉神经节，引起感觉神经元及神经纤维的显微损伤。

这类改变在动物生前未必表现出明显症状，往往需要死后病理检查才能发现。动物结果不能直接等同于人类风险，但说明神经系统AAV治疗中，部分潜在损伤可能难以通过常规临床监测及时识别。

同样是碱基编辑，另一个孩子用的是完全不同的方案

与这起死亡事件几乎同期，美国费城儿童医院完成了另一项个体化碱基编辑治疗。

患有CPS1缺乏症的婴儿KJ接受了两次治疗。研究团队使用的不是AAV，而是脂质纳米颗粒，将编码碱基编辑器的信使RNA和向导RNA送入肝脏。

相关案例发表于《新英格兰医学杂志》。早期随访中，患儿未出现严重不良事件，但长期疗效和安全性仍需继续观察。

两种方案选择不同递送工具，关键在于目标器官。

脂质纳米颗粒静脉注射后容易进入肝脏，因此适合KJ这类肝脏代谢疾病。它递送的是信使RNA，编辑工具通常只会短暂表达，完成任务后逐渐降解。

相比之下，AAV更容易到达一些脂质纳米颗粒难以进入的组织，包括肌肉、眼部和部分神经系统，但也可能带来病毒衣壳免疫和持续表达等问题。

这并不意味着脂质纳米颗粒一定安全、AAV一定危险。不同递送工具都有局限，关键在于是否与目标器官、治疗载荷和所需表达时间相匹配。

基因编辑不仅要“剪得准”，还要“送得准”

科学界正在尝试通过改造AAV衣壳、降低剂量、减少空衣壳和制造杂质，以及给药前筛查抗体等方式，降低病毒载体风险。

与此同时，脂质纳米颗粒、病毒样颗粒和其他非病毒递送技术也在快速发展，希望让编辑工具表达得更短暂，并减少病毒衣壳带来的免疫负担。

但目前还没有一种递送工具能够同时做到：准确进入所有目标器官、低剂量起效、不触发免疫反应，并在完成任务后迅速消失。

6岁女孩的死亡原因仍待进一步调查，不能简单归咎于病毒载体。但这起事件至少说明，对于体内基因编辑而言，能否改对一个碱基，只是治疗成功的一半。

另一半在于，能否把编辑工具以合适剂量送到正确细胞，并让它在完成任务后安全停止。

过去，人们担心基因编辑“剪错”；未来，这项技术还必须解决另一个问题——如何把“剪刀”安全送达。

参考资料：

Science / Retraction Watch. 关于上海6岁女孩实验性基因编辑治疗死亡事件的调查，2026。

U.S. Food and Drug Administration. FDA Investigating Deaths Due to Acute Liver Failure Following Treatment with Sarepta’s AAVrh74 Gene Therapies, 2025.

Salabarria SM, et al. Thrombotic microangiopathy following systemic AAV administration is dependent on anti-capsid antibodies. Journal of Clinical Investigation, 2024.

Fader KA, et al. AAV9递送与非人灵长类背根神经节损伤研究，2023。

Musunuru K, et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. New England Journal of Medicine, 2025.