帕金森病（PD）是一种在中老年人群中较为常见的神经系统退行性疾病，其主要临床特征包括运动症状如动作迟缓、震颤和肌肉僵硬，以及多样化的非运动症状（NMS）。这些非运动症状覆盖面广，个体间差异显著，并且可能与帕金森病本身的症状或其他共病症状相混淆，缺乏特异性，从而给临床医生的诊断和治疗带来了挑战。本文将重点介绍帕金森病中的非运动症状及其相应的治疗方法。
轻度认知障碍的治疗
帕金森病轻度认知功能障碍(PD-MCI)是指由PD所致的对日常生活功能影响较小且没有进展为痴呆的一组认知功能障碍，严重影响患者的生活质量，极大增加陪护人员的负担，给社会和家庭带来沉重负担[1]。
药物治疗
卡巴拉汀是首选药物，因其安全有效；如果卡巴拉汀不适合，多奈哌齐或加兰他敏也是可行的选择。同时，应关注抗 PD 和抗 PDP药物对认知功能的影响，尽量避免使用抗胆碱能药物(如苯海索)。
对于同时患有高血压和/或糖尿病的PD患者，应采取措施预防或治疗与脑血管疾病相关的认知障碍，以减缓认知功能下降的速度。
非药物治疗
目前的治疗手段主要包括认知功能训练、体能锻炼、物理治疗、音乐及艺术治疗、无创脑刺激技术，但多为非随机小型初步研究。
认知功能训练：研究发现，经过严格的认知功能训练、程序化脑训练，PD-MCI患者完成任务的速度提高，视觉记忆有改善。
重复经颅磁刺激(rTMS)：治疗能改善MCI患者的记忆和认知功能，可在一定程度上延缓痴呆的发生。患者治疗后与治疗前比较，事件相关电位P300潜伏期明显缩短、波幅明显增高，MOCA量表总分和延迟记忆得分明显增高。
音乐康复疗法：即在康复治疗师的指导下让患者每天聆听旋律优美协调的古典音乐、民族音乐。随后组织患者集体歌唱，歌曲选择以老年人喜闻乐见的中文经典、革命歌曲为主。初期患者跟随音乐小声地哼唱、老师领唱，熟悉后全体大声齐唱；每次1小时，每周5次。
音乐运动疗法：目前在欧美国家广泛运用于多种慢性疾病的康复治疗，是对传统运动疗法的改进康复疗法。研究发现PD患者的治疗效果对比结果显示音乐运动疗法组患者的病情及生活质量的改善明显优于运动法组。
近红外线光生物调节作用技术(PBM)：证实可改善轻中度PDD患者认知功能，应用810nm 10Hz脉冲模式照射额前回、扣带回、角回和海马等默认模式网络(DMN)12周，治疗后患者MMSE、ADAS-cog评分显著提高，结果证明PBM对于PD患者的认知功能有显著作用，可作为PD患者家庭治疗的一种选择。
痴呆的治疗
药物治疗
胆碱酯酶抑制剂
目前，胆碱酯酶抑制剂利凡斯的明是唯一被证实对于治疗帕金森病痴呆(PDD)有效的药物。作为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的双重抑制剂，利凡斯的明治疗PDD的研究较为常见。神经影像及神经电生理学研究结果均支持胆碱能系统缺陷与认知障碍有关，从而提出帕金森病(PD)认知损害的胆碱能假说，为胆碱酯酶抑制剂治疗PDD提供了理论依据。
多巴胺能药物
中国台湾学者研究得出，运用动脉自旋标记技术可观察到PD患者存在广泛进行性额叶及小脑的低灌注，多巴胺能药物可能通过调节PDD患者的颅内血流灌注改善认知功能。目前临床研究对于左旋多巴及多巴胺受体激动剂治疗PD认知功能尚无统一定论。
其他药物
单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰对PD患者有改善认知功能作用，尤其是执行力和注意力。但亦有研究表明，服用司来吉兰后受试者的MMSE评分、语言流畅性评分及执行功能等评分并没有明显改善。
N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂：美金刚可改善记忆功能，一项为期24周的多中心的研究认为，每天服用20mg美金刚可一定程度上改善路易体痴呆、PDD及PD-MCI的选择反应时间、立即及延迟回忆。
抗焦虑抑郁药物：PDD患者的抑郁治疗建议使用5羟色胺再摄取抑制剂，如舍曲林、西酞普兰等，文拉法辛可作为替代药物。
非药物治疗
近年来一种新型的电生理治疗方法重复经颅磁刺激(rTMS)是当前研究的热点，已广泛应用于睡眠障碍、抑郁、脑卒中、耳鸣及精神疾病中。较多研究显示rTMS不仅可以改善PD患者的运动迟缓、步态障碍等运动症状，而且可能改善PD伴发的抑郁症状、睡眠障碍等众多的非运动症状。
抑郁的治疗
帕金森病(PD)抑郁的治疗手段包括药物治疗和非药物治疗。
药物治疗
在临床治疗中，普拉克索和文拉法辛可作为首选药物，它们均被证实具有确切疗效。
舍曲林、帕罗西汀、氟西汀以及西酞普兰这几类药物，虽然针对帕金森病（PD）伴发的抑郁症状，目前尚缺乏充分的疗效证据，不过鉴于它们的不良反应相对轻微，在临床实践中也可纳入考虑范围。需要特别强调的是，这些药物严禁与单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）联合使用。此外，还需留意选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物可能带来的影响，有数据显示，多达5%的PD患者在使用后震颤症状会加重。对于60岁以上患者，若每日服用西酞普兰的剂量超过20 mg，存在Q-T间期延长的风险，因此建议此类患者用药期间进行心电监护[2]。
阿米替林在临床应用中或许能发挥一定作用，但使用时必须高度关注其可能引发的不良反应，包括抗胆碱能副作用、认知功能减退以及心律失常等情况。
非药物治疗
电休克疗法
对于PD抑郁的患者来说，电休克疗法被认为是一种有效的治疗手段。多项研究结果显示电休克疗法可改善PD抑郁患者的抑郁症状。电休克疗法对PD抑郁患者可以作为一种可行的治疗手段，它可以同时增加大脑去甲肾上腺素和5-羟色胺的浓度。
心理治疗
临床医师和研究者们的共识认为在通常情况下对于PD患者而言心理治疗是一种有效的治疗方法，特别是对于有轻中度抑郁的患者。例如，行为治疗在PD的诊断和疾病的发展阶段可以充分地控制PD患者的情绪障碍。
重复经颅磁刺激
曾经有两项研究报道过重复经颅磁刺激(rTMS)可以改善PD患者的抑郁症状，效果与氟西汀类似。近期有一篇meta分析纳入了八项关于TMS治疗PD抑郁的随机对照研究。结果显示，使用rTMS治疗的PD抑郁患者的疗效要明显优于对照组，即rTMS假刺激组；同时其抗抑郁疗效又与SSRIs类相似，并且还可能拥有改善运动症状的额外优势。
焦虑的治疗
药物治疗
苯二氮草类
苯二氮草类药物是治疗PD焦虑的常用方法，但用药时仍需谨慎。苯二氮草类会通过与A型γ-氨基丁酸(GABA)受体结合以及增强抑制性神经递质传导而产生抗焦虑作用。溴西泮是一种长效的苯二氮草类药物，据报道，它可以改善心理和躯体(比如震颤)的焦虑症状。
非苯二氮草类
非苯二氮草类抗焦虑药物如丁螺环酮也用于PD焦虑的治疗。丁螺环酮是1A型5-羟色胺(5-HT1A)受体的部分激动剂。在临床上一般治疗两周后才能观察焦虑症状对药物的反应。当低剂量使用时(10~40mg/d)，丁螺环酮显示出其抗焦虑作用，而且还能减少左旋多巴诱发的运动障碍而不会引起镇静作用。
SSRIS和SNRIS
SSRIS如西酞普兰和舍曲林以及SNRIS如文拉法辛，可增加突触间隙5-羟色胺或去甲肾上腺素的水平。虽然缺乏高级别循证证据，但临床实践上，PD焦虑仍可考虑使用SSRIS和SNRIS治疗，但有部分临床医师只在PD患者同时合并抑郁时才会使用。
非药物治疗
认知行为疗法可以改善PD患者的焦虑症状。一项为期10周的随机对照试验(n=80)，它发现认知行为疗法治疗10周后，汉密尔顿焦虑量表评分较基线明显改善，与对照组(仅予临床监测)相比有统计学差异，且治疗结束1月后随访时疗效仍持续存在。
淡漠的治疗
药物治疗
多巴胺能药物
多巴胺受体激动剂：研究发现，在使用较高左旋多巴等效剂量的多巴胺受体激动剂的PD患者中，淡漠症状的发生率较低。这一现象也佐证了PD淡漠是由于多巴胺能耗竭所致的理论。
单胺氧化酶B抑制剂：有研究报道，单胺氧化酶B抑制剂能减轻PD患者的淡漠症状。
左旋多巴：左旋多巴对PD淡漠的疗效结果不一致。
乙酰胆碱酯酶抑制剂
基于目前的研究证据，除了多巴胺受体激动剂外，乙酰胆碱酯酶抑制剂如卡巴拉汀也是治疗淡漠的药物之一。
中枢兴奋剂
近年来，有研究证实哌甲酯对PD淡漠症状具有一定的疗效。除此之外，精神兴奋性药物如苯丙胺对淡漠症状的治疗也具有一定的效果，但尚需更多的研究证据来证实。
非药物治疗
行为矫正
行为矫正是改善患者生活功能的有效方法之一，环境刺激也可能对情感淡漠者有好处。此外，护理者了解情感淡漠的常识是必要的。
心理干预
心理干预治疗也非常重要。以亲切和蔼的语言与患者沟通，并向其讲授本病相关知识，同时鼓励患者说出内心感受，并及时疏导。
其他
除了药物治疗方案外，物理训练和认知训练等对PD淡漠也有一定的疗效。
精神病性症状与谵妄的治疗
精神病性症状的治疗
减少抗帕金森病药物
在对PD患者进行抗PD治疗时，要认识到抗PD药物本身即可导致精神病性症状。尽可能避免和延缓精神病性症状的发生。多种药物比单种药物更易诱发精神病性症状，应尽可能简单有效用药。
抗精神病药物
典型抗精神病药如氯丙嗪、氟哌啶醇等对D2受体有很强的阻滞作用，从而会加重锥体外系症状，临床上一般不用于PD精神病性症状的治疗。而新一代非典型抗精神病药物主要作用于边缘系统D3、D4受体，避免阻断纹状体D2受体，从而可避免对PD患者运动症状的影响。
氯氮平：氯氮平是目前唯一被证实能显著改善精神病性症状且不加重运动症状和认知功能损害的药物。使用剂量为6.25~100mg/d，但一般在6.25mg/d就有效果。
喹硫平：喹硫平为治疗PD精神病性症状最常用的药物，且具有良好的耐受性和疗效。一般剂量为25~200mg/d。
奥氮平：奥氮平虽然与氯氮平的结构相似，但是二者治疗效果却有明显差异。临床上不推荐应用。
利培酮：利培酮控制PD精神病性症状的效果确切，但是由于其类似典型抗精神病药物，有剂量依赖性的锥体外系反应，加重运动症状，故限制了其临床应用。
齐拉西酮：齐拉西酮对于5-羟色胺2A受体的亲和力高于多巴胺D2受体。因此，理论上齐拉西酮对PD患者的精神病性症状效果要较非典型抗精神病药物好，且锥体外系反应少。
阿立哌唑：阿立哌唑是一种多巴胺D2受体和5-羟色胺1A受体的部分激动剂，他是5-羟色胺2A受体的拮抗剂，被称为首个第三代抗精神病药物。
其他药物治疗
胆碱酯酶抑制剂对PD精神病性症状的疗效也在研究中。一项多奈哌齐的随机对照试验未发现其与安慰剂相比有显著差异。
非药物治疗
电休克治疗：电休克治疗可用于合并抑郁或者药物治疗无效的PD精神病性症状患者。
脑深部电刺激治疗：有研究表明，丘脑底核脑深部电刺激治疗能显著改善PD患者的运动症状和精神病性症状。
心理治疗：心理治疗包括认知行为疗法、支持疗法和心理疏导。已有研究证实心理治疗可作为药物治疗的辅助治疗手段，对PD患者的精神病性症状有明确疗效。
中医治疗：有研究得出了中医治疗对某些病例有效的结论，但尚缺乏大样本的研究。
谵妄的治疗
谵妄状态的PD患者可给予适量抗精神病药，如利培酮、奥氮平和喹硫平。剂量宜由小量开始酌情缓增，1~2次/d，使患者镇静，并且遵循症状一旦控制就尽早停药的原则。年老体弱者用量要小，以防意外。由于苯二氮草类药物有可能加重患者的意识障碍，使用时应谨慎。
参考文献
[1]王丽娟, 陈海波. 帕金森病临床诊治新进展[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2021
转自：巢内神经学界
