抑郁症是一种常见且严重影响生活质量的精神疾病，目前诊断主要依赖临床访谈和量表评估（如汉密尔顿抑郁量表），缺乏客观生物学标志物。患者可能隐瞒真实状态，医生评估也带有主观性，易导致误诊或疗效判断不准确。近年来，“肠-脑轴”理论逐渐兴起，指出肠道微生物及其代谢产物可能通过神经、免疫和代谢途径影响大脑功能与情绪状态。然而，以往研究多受限于样本量小、缺乏首发病例、随访不足等问题，微生物与代谢物在抑郁症中的具体作用机制尚不明确。

2026年1月20日，上海交通大学医学院附属第六人民医院、上海市精神卫生中心、山西医科大学第一医院、苏州广济医院、香港大学等多个团队于Cell Reports Medicine 上发表了题为“Microbiota-metabolome interplay in depression:Metabolic insights and diagnostic potential”的研究。该研究通过多中心队列设计，结合宏基因组学和代谢组学技术，系统分析了首发性抑郁症患者的肠道微生物与血清代谢物变化，并构建了基于代谢物的机器学习诊断模型。研究不仅揭示了抑郁症中微生物-代谢物的相互作用网络，还提出了具有高准确性的生物标志物组合，为抑郁症的客观诊断和机制理解提供了重要依据。

本研究采用多中心病例对照设计，共纳入4个中国人群队列。队列1（186人）用于发现首发性抑郁症患者与健康对照在肠道微生物和血清代谢物方面的差异；队列2（223人）用于验证这些差异；队列3（85人）和队列4（52人）分别用于观察药物治疗后代谢物的变化及长期随访。所有样本均进行粪便宏基因组测序和血清靶向代谢组学检测。研究还通过小鼠模型（CUMS和CORT抑郁模型）验证临床发现，并运用网络分析、中介分析和机器学习方法，系统揭示微生物-代谢物-抑郁症之间的相互作用。

1. 抑郁症患者肠道微生物组成发生显著改变，且部分微生物与抑郁严重程度相关

通过对首发性抑郁症患者的粪便样本进行深度宏基因组测序，本研究发现了53种肠道微生物物种的丰度存在显著改变。其中，一系列被认为对健康有益的菌群，如Bifidobacterium longum、粪便副萨特氏菌Parasutterella excrementihominis和罗斯氏菌Roseburia intestinalis等在患者体内显著减少；而一些潜在有害菌或条件致病菌，如霍氏真杆菌Eubacterium hallii 等的丰度则显著上升。这些变化在CUMS和CORT两种经典小鼠抑郁模型中得到了高度重复，证实了肠道菌群紊乱是抑郁症一个稳定、可重复的生物学特征，而非偶然现象。菌群失衡可能通过破坏肠道屏障、诱发轻度炎症或减少有益代谢物产生等方式，参与抑郁病理过程。

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图1. 首发性抑郁症患者与健康对照之间53种差异微生物物种

2. 34种血清代谢物可有效区分抑郁症患者，其中16种在药物治疗后恢复正常水平

研究团队对血清中203种靶向代谢物进行精确定量，成功筛选出34种在抑郁症患者中一致性异常的代谢物。这些代谢物覆盖氨基酸、有机酸、短链脂肪酸等多个关键代谢类别。尤为重要的是，其中16种代谢物的水平在患者经药物治疗症状缓解后，出现了向正常水平的显著回调。例如，与多巴胺代谢相关的同香草酸（Homovanillic acid）和神经递质前体L-色氨酸在患者中降低，治疗后回升；而反映能量代谢压力的2-羟基丁酸等则在患者中升高，治疗后下降。这种“疾病状态异常-治疗有效复原”的动态模式，强有力地证明了这些代谢物是直接参与抑郁病理生理过程的核心分子，而非简单的伴随现象。

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图2. 34种差异代谢物在四个队列中的表达趋势

3. 微生物与代谢物之间形成显著相关网络，在抑郁症中该网络结构出现破坏

为了理解菌群与代谢物如何协同作用，研究者构建了基于偏相关分析的高维互作网络。在健康人群中，差异菌种与差异代谢物之间连接紧密，形成了以酪氨酸、色氨酸生物合成等神经递质相关通路为核心的强健网络。然而，在抑郁症患者的网络中，连接总数和连接强度均显著下降，网络直径增大，尤其是上述与大脑功能直接相关的代谢通路其内部互联性大幅减弱。这表明抑郁症不仅仅是某些菌群或代谢物的孤立改变，更是整个微生物-宿主代谢互作体系的“系统性故障”，其内部协调与沟通机制出现了广泛障碍。

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图3. 健康对照（A）与抑郁症患者（B）中微生物物种与代谢物相关网络对比，抑郁症网络中连接更为稀疏

4. 代谢物在微生物与抑郁症之间起中介作用，部分微生物通过影响代谢物水平间接影响抑郁状态

研究通过中介分析，首次大规模地定量解析了肠道菌群影响抑郁的路径。分析发现了61条显著的“微生物-代谢物-抑郁”中介路径。例如，Romboutsia timonensis 对抑郁的保护作用，几乎完全由它能提升血液酪氨酸水平所介导；而Roseburia intestinalis 的益处，部分是通过增加同香草酸来实现的。这些发现将以往模糊的“关联”升级为清晰的“作用路径”，明确指出特定肠道菌群需要通过调节宿主特定的代谢物浓度，才能发挥其促进或抵抗抑郁的效应，为未来开发针对性的益生菌或代谢物补充疗法提供了精确靶点。

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图4. 代谢物在微生物与抑郁之间的中介效应示意图（A）及典型中介路径示例（B-G）

5. 基于34种代谢物的机器学习模型能高精度区分抑郁症患者与健康人群

利用梯度提升机算法，研究人员仅使用这34种代谢物的数据，成功构建了抑郁症诊断模型。该模型在初始队列的测试集中，区分患者与对照的受试者工作特征曲线下面积（AUC）高达0.82，且在男性和女性亚组中分别达到0.90和0.80，表现稳定。在一个全新的独立验证队列中，模型整体AUC仍保持在0.80的高水平。模型解释性分析（SHAP）进一步指出，血清素和同香草酸是贡献度最高的两个代谢物。这一成果标志着，通过一次简单的血液检测来辅助抑郁症客观诊断，已具备坚实的科学基础与技术可行性。

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图5. 基于34种代谢物的机器学习模型在训练集（A、B）和验证集（C、D）中区分抑郁症与健康对照的ROC曲线

本研究通过多队列、多组学整合分析，系统揭示了首发性抑郁症患者肠道微生物与血清代谢物的特异性改变，并阐明代谢物在微生物影响抑郁过程中的中介角色。研究进一步构建了基于代谢物的诊断模型，为抑郁症的客观诊断提供了新思路。

迈维代谢在探索肠道菌群与代谢性疾病的研究中，精心打造了一套全方位的研究解决方案，累积了丰富的多组学研究项目经验。研究成果，已发表于《Nature》、《Nature Genetics》、《Nature Communications》、《Nature Metabolism》、《Gut》、《Gastroenterology》、《Aggregate》、《Circulation Research》、《Cancer Communications》、《Microbiome》、《Advanced Science》、《Engineering》以及《PNAS》等国际顶尖学术期刊之上。