摘要：目的：采用数据挖掘方法分析中医药治疗胰腺癌的用药规律。 方法：检索《肿瘤方剂大辞典》《肿瘤良方大全》中有关中医药治疗胰腺癌的方剂，采用频数分析、关联规则分析、聚类分析和主成分因子分析总结中医药治疗胰腺癌的用药规律。 结果：共纳入方剂161首，涉及中药263味。中医药治疗胰腺癌的高频药物有茯苓、白花蛇舌草、当归、茵陈、郁金等。治疗药物以清热、活血化瘀、补虚药物多见，药性以温、寒性为主，药味多苦、辛，主要归于肝、胃经。关联规则分析得到郁金-丹参、茯苓-白术、郁金-丹参+茯苓等核心药物组合；聚类分析得到破血消癥、活血散瘀止痛、疏肝理气健脾、补中益气、清热解毒等7首新处方；主成分因子分析获得8个公因子。结论：中医药治疗胰腺癌以清热解毒、活血化瘀为主，辅助补虚、利湿、益气健脾等药物，临床常选择茵陈蒿汤、参苓白术散、膈下逐瘀汤加减方辨证论治，随症加减。
关键词：胰腺癌；数据挖掘；中医药；用药规律
胰腺癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，其发病率、死亡率呈逐年上升趋势，严重危害患者健康 [1]。 临床上主要采用手术、放疗、化疗及生物靶向药物等治疗，但临床疗效不理想，患者存在5年生存率偏低、不良反应多等缺陷 [2]。大量临床研究发现，中药复方可以在一定程度延长胰腺癌患者生存期、提高患者生活质量、减少放化疗诱发的不良反应 [3-4]。《肿瘤方剂大辞典》 [5] 是我国首部中医治疗肿瘤的方剂学工具书，囊括了公开发行刊物中记载的中医肿瘤方、 经验方等，具有一定的权威性和代表性。《肿瘤良方大全》 [6] 是一部系统整理肿瘤用药经验的中医特色临床专著。本研究通过整理《肿瘤方剂大辞典》《肿瘤良方大全》中有关治疗胰腺癌的中药处方，采用数据挖掘方法探讨中医药治疗胰腺癌的用药规律，为中医药治疗胰腺癌提供更多思路及参考依据。
01
资料与方法
1.1来源
数据来源于《肿瘤方剂大辞典》 [5]、《肿瘤良方大全》 [6]。
1.2纳入标准
以胰腺癌为对应主治方剂；有明确的药物组成、剂量、用法用量；内服处方。
1.3排除标准
只提供方名，未具体描述方药组成与剂量的方剂；外用方剂如外敷、膏药、熏蒸方等； 方剂组成中含有西药；方剂中含有中药提取物。
1.4数据提取、录入及规范
由2名研究员分别检索《肿瘤方剂大辞典》和《肿瘤良方大全》，筛选主治胰腺癌的方剂，摘取其药物组成、方名、剂量等。 由于方剂来源复杂，相同的中药往往拥有不同的描述，以2020年版《中华人民共和国药典》 [7]和《中华本草》 [8]为参照标准进行规范，如芥子、炒白芥子规范 为白芥子，苡仁、生薏苡仁规范为薏苡仁。2名研究员独立录入Excel表，并交叉校对，遇到分歧由第三人审核确定，并建立相关数据库。
1.5数据分析
采用Microsoft Excel 2010进行中药频次、归经、功效类别统计；采用SPSS Clementine 12.0 软件 Apriori 版块进行关联规则分析；采用SPSS18.0 软件进行高频药物聚类分析和主成分因子分析。
02
研究结果
2.1药物频次统计
共纳入方剂161首，涉及中药263味。见表1。排前10位的中药依次为茯苓、白花蛇舌草、当归、茵陈、郁金、丹参、白术、大黄、柴胡、枳壳。
2.2性味归经统计
见图1。结果显示，263味药物的药性以寒、温性为主；药味以苦味为主，辛味次之；药物归经以肝经为主，其次是胃经、肺经。
2.3药物功效类别统计
见表2。根据全国高等中医院校“十三五”规划教材《中药学》 [9]进行功效类别分析。总频次1 854次，频次排名前5位的中药依次为清热药364次（19.63%）、活血化瘀药348次（18.77%）、补虚药259次（13.97%）、利水渗湿药187次（10.09%）、理气药161次（8.68%），累计使用频率达71.14%。
2.4关联规则分析
见表3、表4、图2。以支持度≥10%、置信度≥70%为条件得到高频药物之间的关联规则 [10] 。结果显示，共获得2味药物组合25对。为进一步获取中药关联规则信息，设支持度≥10%，置信度≥90% [10]。结果显示，得到3味药的常见药物组合22对，并构建药物关联规则网络图。
2.5聚类分析
见图3、表5。对高频药物进行聚类分析，采取欧氏距离-最长距离法聚类，将药物分为7个组合，并生成聚类分析树状图。
2.6因子分析
见表6。对高频药物进行因子分析， Bartlett 检验显示，χ2=3 278.790，P＜0.001，可以做因子分析。采用主成分分析法进行方差最大化旋转， 最终提取到8个公因子。
03
讨论
中医将胰腺癌归属于伏粱、癥瘕、积聚、黄疸等范畴。本研究中药频次统计结果显示，中医药治疗胰腺癌的高频药物从高到低排列依次为茯苓、白花蛇舌草、当归、茵陈、郁金等。茯苓是临床常用中药，有利水渗湿、健脾的功效。现代研究发现其多糖、三萜类化合物等活性提取物具有增强机体免疫功能、促进肿瘤细胞凋亡和增加其他化疗药物的抗肿瘤效果等作用 [11]。白花蛇舌草是常见的清热药， 有清热解毒、利湿通淋的功效。研究发现白花蛇舌草提取物可以抑制胰腺癌细胞的上皮间质转化和增殖 [12]。当归具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效，研究证实当归多种活性成分可以抑制乳腺癌、 宫颈癌、神经母细胞瘤等多种癌细胞增殖和促进癌细胞凋亡作用 [13]。茵陈具有清热利湿退黄的功效，现代药理学发现，茵陈提取物可以显著抑制肝癌细胞增殖及促进肝癌细胞凋亡 [14]。郁金有活血化瘀、利胆退黄功效，临床上主要应用于黄疸等疾病治疗。研究发现郁金活性成分β-榄香烯、δ-榄香烯等对肝癌、 肺癌、胃癌等多种癌症有较好的治疗作用 [15]。本研究结果显示，临床治疗胰腺癌以清热、活血化瘀、补虚药为主，利水渗湿药、理气药次之。有学者以癌毒致虚立论，主张胰腺癌治疗以解毒化瘀、扶正培本为原则，故其临床上常配伍白花蛇舌草、莪术、 三棱、郁金、黄芪、当归等清热解毒、活血化瘀、 疏肝健脾、益气补血之品，常取得良好成效 [16]。临床上发现，胰腺癌常伴随黄疸、乏力消瘦等症状，故常配伍补益、健脾渗湿、疏肝理气药以健运脾胃、 利胆退黄、扶助正气。临床发现从肝、脾胃论治胰腺癌，疗效明显 [17]。本研究归经分析结果显示，药物以肝为主，其次为胃，表明胰腺癌的病位虽在胰腺， 但与肝、胃关系密切，这一结果与其他胰腺癌病位研究结果一致 [18]。
中医认为胰腺癌病机多与湿热毒邪、痰瘀互结、 脾胃气虚、肝气郁结、脏腑虚弱等相联系，治疗原则为理气通下、清热消导、活血化痰散结，同时配以健脾和中、扶正祛邪 [19]。关联规则分析结果显示， 郁金-丹参药物组合支持度最高，其次为茯苓-白术。 有学者认为胰腺癌核心病机之一为气滞血瘀。气血是维持生命活动及生理功能的物质基础，气行则血 行，气滞则血凝，日久郁结成癌，临床常采用行气活血化瘀之法进行治疗 [20]。郁金-丹参药物组合有行气活血的功效，其中郁金为“调逆气，行瘀血之要药”，擅于疏肝行气活血，多用于治疗气滞血瘀证。 丹参，《本草便读》曰：“丹参，功同四物，能去瘀以生新，色合南离，善疗风而散结，性平和而走血”。丹参更长于活血化瘀，且以通为补，能养血安神。二者相伍，协同增效，能增强活血化瘀、行气止痛之功效，且具有一定补益作用，祛邪不伤正。 现代药理学研究表明丹参酮和丹参二萜醌类等丹参活性成分可以通过多种分子机制抑制人胰腺癌细胞增殖、迁移，从而达到治疗胰腺癌的效果 [21-22]。《脾胃论》言：“脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸药之所由生也。”中医认为元气生化乏源，正虚邪盛，则百病皆生。脾虚运化失常，湿、痰、瘀接踵而至，继而形成癌肿。因此，胰腺癌治疗过程中也常注重健脾。茯苓和白术均为健脾祛湿药物，常配伍使用，多见于四君子汤、参苓白术散等经方中运用。茯苓具有利水渗湿、益气健脾之功。现代药理学研究表明茯苓活性成分茯苓酸可以抑制人胰腺癌细胞增殖、迁移，从而发挥抗胰腺癌作用 [23]。白术可益气健脾、燥湿利水。二者一补一渗，一燥一利， 相反相成，使水湿除而脾气健，健脾气以运水湿， 为平补平和之药。3味药物关联规则分析显示，郁金-丹参+茯苓药物组合支持度最高，在行气活血化瘀基础上，补充健脾药物，使活血化瘀而不损脾； 脾胃健运则气机条畅，使气血生化充足，活血化瘀之效更强。
聚类分析共获得7首新处方，因子分析与聚类分析结果类似，如F1、F5、F8-C5，F2-C2，F3-C4， F4-C1，F6-C3。对此，本研究重点分析4味药以上组合。C1中三棱、莪术、青皮相合为《证治准绳》 所载三棱散的主要组成，具行气破血、消积止痛之功，采用行气破血类中药可以起到治疗胰腺癌的目， 有助于气行、瘀散、肿消，可用于治疗气滞血瘀型胰腺癌；另外，为防脾胃伤，加鸡内金以健脾。C2 中当归、赤芍、延胡索、五灵脂、桃仁、红花和枳壳是膈下逐瘀汤的主要组成药物，旨在活血化瘀、 破癥消结，再配以陈皮、半夏，辅以益气健脾、燥湿化痰，可用于治疗湿热瘀郁型胰腺癌。王震 [24]发现，膈下逐瘀汤可有效改善胰腺癌患者的临床症状， 增强免疫功能，减轻癌细胞损伤，验证了膈下逐瘀汤对于胰腺癌的临床治疗效果。C4以补益药为主， 党参补益中气、益肺健脾，黄芪扶正祛邪，二者为中成药归脾丸中的君臣药，共奏益气补血、健脾养心之用，适用于晚期气血亏虚者。研究表明归脾汤含有多糖、皂苷以及酸类等成分，具有促造血、调节免疫系统、护肝、促代谢以及抗癌等现代药理作用 [25]。临床研究发现，归脾汤联合西药化疗可延长晚期胃癌患者生存期 [26]。C5中黄连、生地黄、茵陈、 栀子、柴胡和大黄含茵陈蒿汤组成药物，具有清热解毒、利胆退黄的功效，但鉴于药物为寒凉之品较多，故加以白术、茯苓、薏苡仁等常用健脾药物， 意在清热利胆的同时固护脾胃，适用于肝胆湿热型胰腺癌患者。现代药理学研究表明，茵陈蒿汤有保肝、利胆、抗感染、调节免疫等作用，广泛用于胰腺炎、肝癌等疾病治疗 [27]。临床研究发现，茵陈蒿汤加减联合替吉奥胶囊治疗晚期胰腺癌患者，相较于单纯使用替吉奥胶囊治疗，联合治疗效果更佳 [28]。药理研究发现，茵陈蒿汤主要活性成分β-谷甾醇能够有效提高自然杀伤细胞对人胰腺癌细胞的杀伤能力 [29]。
综上所述，《肿瘤方剂大辞典》和《肿瘤良方大全》治疗胰腺癌多采用清热、活血化瘀、补虚、健脾理气药物，以清热解毒、利胆退黄、健脾燥湿、 行气活血祛瘀、破血消癥、益气补血、健脾养心法进行治疗，临床多以茵陈蒿汤、参苓白术散、膈下逐瘀汤、归脾汤加减方进行辨证论治。
参考文献：略
