微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）型结直肠癌（CRC）的特征为肿瘤突变负荷高、免疫原性强，因此对免疫检查点抑制剂敏感。结肠肝样腺癌（HAC）是一种极为罕见的侵袭性亚型，通常对常规化疗耐药。本文报告一例 77 岁女性患者，就诊时表现为进行性贫血伴右侧结肠肿物。患者接受腹腔镜下根治性右半结肠切除术，病理结果显示肿瘤存在肝样分化特征，伴血管侵犯及神经侵犯。免疫组化检测显示MLH1、PMS2和MSH6表达缺失，证实为dMMR状态，微卫星检测结果提示为MSI-H。检出BRAF V600E突变，胚系检测排除林奇综合征。考虑到患者年龄及潜在化疗毒性风险，患者接受了 8 个周期的恩沃利单抗辅助治疗（给药方案为 200 mg，每 3 周 1 次）。经过 38 个月的随访，患者始终无病生存，未出现任何≥2级的免疫相关不良事件。本病例说明，辅助PD-1抑制剂治疗对于包括BRAF突变型结肠肝样腺癌在内的罕见MSI-H结直肠癌亚型老年患者有效且耐受性良好。全面的分子检测有助于指导个体化免疫治疗决策。仍需开展进一步研究证实长期获益、优化治疗时长与给药剂量，并识别高危结直肠癌的预测生物标志物。

背 景

结直肠癌（CRC）仍是全球范围内癌症发病和死亡的主要诱因之一。约 15%-25% 的结直肠癌病例存在微卫星高度不稳定（MSI-H），而属于遗传性错配修复（dMMR）缺陷疾病的林奇综合征仅占结直肠癌病例的 2%-3%。需要明确的是，MSI-H并非仅由林奇综合征导致，约 70%-80% 的MSI-H型结直肠癌源自体细胞变异，例如MLH1启动子甲基化。免疫治疗的最新进展已证实其对MSI-H/dMMR型结直肠癌疗效显著。这类肿瘤通常具备高肿瘤突变负荷、大量新抗原表达的特征，易被免疫系统识别，对恩沃利单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）应答率极高。结肠肝样腺癌（HAC）是极为罕见的结直肠癌亚型，占所有结直肠癌病例的比例不足 1%。在已报告的肝样腺癌病例中，肿瘤累及结肠的情况极其少见。结肠肝样腺癌的形态与肝细胞癌类似，以产生甲胎蛋白（AFP）为典型特征，侵袭性强，具备常规化疗耐药、易发生早期肝转移、预后差的特点。多数患者确诊时已处于晚期，约三分之二的患者会在确诊 1 年内死亡。本文报告一例散发性MSI-H型结肠肝样腺癌老年患者，接受恩沃利单抗辅助治疗后实现长期无病生存，且未发生任何 ≥2 级免疫相关不良事件（irAE）。本病例凸显了分子检测在老年结直肠癌患者诊疗中的重要价值，为个体化免疫治疗策略提供了临床证据支撑。

病 例

患者女，77 岁，无癌症家族史，因进行性乏力、面色苍白 1 个月就诊。实验室检查提示缺铁性贫血（血红蛋白 71 g/L）。体格检查于右下腹触及一质硬、活动度差的肿块，大小约 6×5 cm。血清肿瘤标志物均处于正常范围内：癌胚抗原（CEA）为 2.1 ng/mL，糖类抗原19-9（CA 19-9）为 15 ng/mL。结肠镜检查显示升结肠处存在溃疡性狭窄，活检组织病理检查证实为低分化腺癌（图1）。胸腹部计算机断层扫描（CT）等影像学检查显示升结肠肿物，伴区域淋巴结轻度肿大（图2）。患者无严重合并症，术前心肺功能评估确认符合手术耐受标准。

▲图1 结肠镜检查显示升结肠溃疡性狭窄

▲图2 腹部CT显示升结肠肿块在冠状位(A)和轴位(B)视图中的表现

患者接受了腹腔镜下根治性右半结肠切除术。组织病理学检查提示为肝样腺癌（HAC）（图3），伴脉管侵犯及神经周侵犯，病理分期为pT4N0M0（IIB期）。免疫组化结果显示：肝细胞分化标志物（包括甲胎蛋白AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 GPC3、肝细胞石蜡抗原-1 HepPar-1），以及结直肠谱系标志物（包括癌胚抗原CEA、尾型同源盒转录因子2 CDX2、细胞角蛋白20 CK20、特异AT序列结合蛋白2 SATB2）均呈阳性；细胞角蛋白7（CK7）、CD56表达为阴性，排除肿瘤来源于其他原发灶的可能。检测可见腺瘤性息肉病蛋白（APC）表达缺失、p53蛋白（TP53）表达阳性，与既往报道的肝样腺癌常见分子特征相符。Ki-67增殖指数高达 80%，提示肿瘤增殖活性较强（表1）。免疫组化结果显示，错配修复（MMR）蛋白MLH1、MSH6、PMS2表达缺失，MSH2表达保留，符合错配修复缺陷（dMMR）状态（表2）。对 6 个微卫星位点（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、MONO-27）进行多重荧光PCR扩增后行毛细管电泳检测（图4），结果显示所有位点均存在不稳定性，证实为微卫星高度不稳定（MSI-H）状态（表3）。基因检测显示KRAS、NRAS为野生型，但检出BRAF V600E突变。为排除林奇综合征，通过Sanger测序对患者的 2 名成年子女进行了胚系检测，结果未发现错配修复（MMR）基因存在致病性变异。

▲图3 术后病理学检查显示肝样腺癌分化伴低分化（苏木精-伊红染色，×200倍）

▲表1 肿瘤的免疫组织化学（IHC）特征分析

▲表2 肿瘤组织中错配修复（MMR）蛋白表达

▲图4 采用匹配肿瘤组织、邻近非肿瘤组织及外周血DNA作为对照，在六个位点进行微卫星不稳定性（MSI）分析

▲表3 常见检测位点的微卫星不稳定性（MSI）状态

患者存在 3 项高危病理特征（T4分期、脉管侵犯、神经周侵犯）。由于患者年龄 ＞75 岁，且存在潜在化疗相关毒性风险，标准铂类联合化疗方案并不适用，同时氟尿嘧啶类单药治疗对MSI-H型结直肠癌的疗效有限。经患者及家属签署知情同意书，并通过多学科团队评估后，给予患者恩沃利单抗辅助免疫治疗（给药方案为 200 mg，每 3 周 1 次），共完成 8 个周期治疗。在 38 个月的随访期间，腹部CT、肝脏磁共振成像（MRI）等系列影像学检查未发现局部复发或远处转移征象。患者未发生任何 ≥2 级免疫相关不良事件（irAE），仅报告出现轻度 1 级恶心和偶发腹泻，未出现呕吐、甲状腺功能减退、免疫相关性肺炎或其他严重免疫相关不良事件。常规血液及生化监测（包括全血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶）结果均处于正常范围内，提示辅助PD-1治疗耐受性良好。

讨 论

肝样腺癌（HAC）是一种罕见且侵袭性极强的肝外腺癌，最早在胃部肿瘤中被报告。肝样腺癌常表现为血清甲胎蛋白（AFP）升高，具备特征性的肝细胞样形态，预后较差，通常表达AFP、HepPar-1、GPC3等肝细胞标志物。CDX2、CK20、SATB2等结直肠特异性标志物可帮助确认肿瘤原发来源，将肝样腺癌与转移性肝细胞癌或其他恶性肿瘤相鉴别。本病例中，免疫组化及分子谱分析同时证实了肿瘤的肝样分化特征及结直肠起源。

MSI-H/dMMR型结直肠癌的特征为肿瘤突变负荷（TMB）高、新抗原表达丰富，通常伴随肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）增多及免疫检查点分子上调，上述特征共同提升了肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。KEYNOTE-177、CheckMate-142等大型临床试验已证实，PD-1抑制剂治疗转移性MSI-H/dMMR型结直肠癌可取得显著且持久的应答，目前该方案已被国际指南推荐为一线治疗。本病例患者的免疫组化结果显示MSH2表达完整，但MLH1、MSH6、PMS2表达缺失，提示dMMR表型主要与MLH1/PMS2通路异常相关。MLH1与PMS2可形成稳定的异二聚体，是DNA错配修复过程的核心组分，MLH1缺失通常会同时导致PMS2功能缺陷，该表型通常由体细胞MLH1突变或启动子高甲基化导致，而非遗传性错配修复缺陷。

本次检测的全部 6 个微卫星位点均存在不稳定性，证实为典型的高基因组不稳定性MSI-H表型。该特征可能是导致肿瘤突变负荷升高、新抗原丰富的原因，进而促成了T细胞炎症型肿瘤微环境。仅 1-2 个位点存在不稳定性的肿瘤通常免疫原性更低，对免疫检查点抑制剂的应答率也更差。因此，多位点微卫星不稳定检测结果为这例罕见肝样腺癌对恩沃利单抗辅助治疗产生持久应答提供了分子层面的依据。

MLH1启动子高甲基化和BRAF V600E突变是散发性MSI-H型结直肠癌的常见分子特征。BRAF V600E突变通常提示MLH1启动子高甲基化导致的体细胞dMMR，而非遗传性MLH1突变，支持散发性MSI-H型结直肠癌的诊断。本病例患者的MSI-H表型主要由MLH1启动子高甲基化和体细胞BRAF V600E突变驱动，而非胚系错配修复缺陷。尽管BRAF V600E突变通常与预后差、肿瘤侵袭性强相关，但有证据显示，在MSI-H/dMMR型结直肠癌中，PD-1抑制剂治疗可部分抵消该突变的不良预后影响。本病例患者接受恩沃利单抗辅助治疗后实现持久无病生存，进一步支持免疫检查点抑制剂用于BRAF突变型MSI-H结直肠癌的潜在获益。

老年结直肠癌患者的治疗管理需要权衡疗效与治疗耐受性。本病例患者为II期结直肠癌，存在 3 项高危特征（脉管侵犯、神经周侵犯、T4期肿瘤）且年龄超过75岁，对标准铂类联合化疗的耐受能力有限。当前指南建议该类人群避免升级使用铂类方案，且氟尿嘧啶类单药治疗对MSI-H型结直肠癌的获益有限。目前支持免疫检查点抑制剂用作结直肠癌辅助治疗的证据仍较为有限。近期一项纳入dMMR/MSI-H型结直肠癌及胃癌患者的多中心回顾性研究显示，接受辅助免疫检查点抑制剂治疗的结直肠癌患者中位随访 35.5 个月后，3年无病生存率为 94%。但辅助免疫治疗的长期疗效与安全性仍有待证实，ATOMIC研究（NCT02912559）等正在开展的临床试验正在进一步探索PD-1抑制剂在II/III期MSI-H型结直肠癌中的应用价值。值得注意的是，当前研究缺乏针对结直肠癌罕见组织学亚型肝样腺癌的数据，这类患者接受辅助免疫治疗后的结局仍基本未知。年龄相关的免疫衰老可能会损伤T细胞功能，降低免疫检查点抑制剂应答率，但临床数据显示，PD-1/PD-L1抑制剂用于老年患者普遍有效且安全，疗效与年轻人群相当。本病例中，8 个周期的恩沃利单抗治疗耐受性良好，未发生 ≥2 级免疫相关不良事件，提示高危老年MSI-H/dMMR型结直肠癌患者采用辅助免疫治疗具备可行性。

本报告的局限性包括其为单病例报道、缺乏详细的肿瘤微环境谱分析（如PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞密度、免疫细胞表型分析），且缺乏足够的长期随访数据以充分评估远期毒性或持续获益。目前II期MSI-H型结直肠癌辅助免疫治疗的最优给药剂量、疗程及患者选择标准仍未明确，现有证据大多从转移性人群的研究中推断而来。后续需开展更大样本量的多中心前瞻性研究，验证PD-1抑制剂用于肝样腺癌等罕见结直肠癌亚型的疗效与安全性，并完善预测生物标志物、治疗疗程及给药策略，以支撑个体化治疗方案的制定。

结 论

本研究报告了一例老年散发性MSI-H型结肠肝样腺癌罕见病例，患者接受恩沃利单抗辅助治疗后实现长期无病生存，且未发生任何 ≥2 级免疫相关不良事件。本病例提示，MSI-H/dMMR状态除可作为转移性结直肠癌免疫治疗的预测生物标志物外，也可为II期高危老年患者提供安全有效的辅助治疗选择。未来需开展更大样本量的多中心前瞻性研究，验证免疫治疗用于罕见结直肠癌亚型及老年人群的长期疗效与安全性，优化最优给药剂量、治疗疗程及预测生物标志物策略，从而推动结直肠癌诊疗领域的精准医学发展。

参考文献：

Fan S, Meng Q, Zhao Z and Niu W (2025) Rare MSI-H hepatoid adenocarcinoma of the colon with BRAF V600E mutation achieving long-term disease-free survival after adjuvant envafolimab: a case report. Front. Immunol. 16:1698410. doi: 10.3389/fimmu.2025.1698410