华南理工大学刘佳教授团队发现广泛存在于膳食物质中的白藜芦醇联手低剂量化疗药，竟能精准“爆破”耐药肺癌细胞！利用患者类器官实验证实，这套组合拳，既能高效杀癌，又对正常细胞温柔以待。或许未来抗癌真的可以“吃出来”！

文章介绍

题目：白藜芦醇和表柔比星联合克服肺腺癌类器官化疗耐药：协同作用和转化意义

杂志：Food & function

影响因子：5.4

发表时间：2025年8月

#1

研究背景

研究背景

肺腺癌（LAC）是最常见的肺癌类型，但化疗耐药常导致治疗失败。白藜芦醇虽在体外研究中显示抗癌潜力，但其对真实患者肿瘤的效果仍不确定。

本研究利用患者来源的类器官，模拟人体微环境，发现白藜芦醇虽单独作用有限，却能显著增强低剂量化疗药表柔比星的杀伤力，揭秘了这对“黄金搭档”通过抑制Wnt信号通路，精准击破耐药防线，且对正常细胞友好。

#2

研究思路

Methods

模型构建：成功构建肺腺癌类器官（LACO），保留原始肿瘤特征，为研究提供可靠模型。

实验设计：针对LAC化疗耐药性，设计白藜芦醇（RES）和表柔比星（EPI）联合用药实验，探索新治疗策略。

效应分析：通过多种技术手段，全面评估RES和EPI对LACO的细胞毒性、增殖抑制及信号通路影响。

机制探索：检测Wnt2/β-catenin通路蛋白表达变化，锁定并验证其为联合用药的关键作用机制。

功能验证：深入验证联合用药的抗肿瘤效果，并评估其对非癌性肺类器官的安全性，为临床应用提供依据。

#3

研究结果

Results

1. 肺腺癌类器官模型的构建

成功构建了32例LACO，这些类器官保留了原始肿瘤的生物标志物表达模式，且P63表达模式与肿瘤特性一致，为后续实验提供了可靠的模型基础（图1）。

图1 LACO能很好地维持原发肿瘤组织的生物学特性。

2. RES或EPI以浓度依赖性的方式抑制LACO

RES和EPI均能以浓度依赖性方式抑制LACO的生长。实验通过Calcein-AM/PI细胞活性/毒性实验和CCK8/CCK3D实验，确定了RES和EPI在A549细胞和LACO中的IC50，并确定100 μM的RES和2 μM的EPI为低剂量水平，用于后续联合治疗实验（图2）。

图2 RES或EPI以浓度依赖性的方式抑制LACO。

3. RES和EPI对LACO的细胞毒性较低

分析了32例LACO对100 μM RES和2 μM EPI的敏感性。结果显示，96小时后，93.75%（30/32）的LACO经RES处理后细胞死亡率低于50%，增殖实验中，RES处理的LACO细胞EdU阳性细胞核消失，IHC分析也显示Ki67阳性率显著降低，表明RES主要抑制细胞增殖而非细胞毒性作用。

EPI处理后，类器官保持较完整结构，其单药效果略优于常规化疗，28例LACO死亡率低于50%，4例在55.7%-69.6%。总体而言，RES和EPI对LACO细胞的细胞毒性均较低（图3）。

图3 RES和EPI对LACO的细胞毒性有限。

4. RES和EPI联合使用的协同抗LACO效应

RES和EPI联合使用对LACO展现出显著的协同抗肿瘤效应。在100 μM的RES和2 μM的EPI联合处理96小时后，LACO出现广泛的细胞死亡和结构崩解。

与单一药物处理组及未处理组相比，联合处理组的细胞死亡率显著提高，表明RES和EPI联合使用能显著增强对LACO的细胞毒性，克服了单一药物的局限性（图4）。

图4 RES和EPI联合抗LACO效应。

5. LACO对RES+EPI和传统化疗药物的不同反应

LACO对RES和EPI联合治疗的反应显著优于传统化疗药物。与常规化疗药物相比，RES+EPI联合治疗在抑制LACO增殖和诱导细胞死亡方面表现出更高的效率，细胞死亡率高达90%，远高于传统化疗药物的60%以下。这表明RES+EPI联合治疗在克服LAC化疗耐药性方面具有显著优势（图5）。

图5 RES联合EPI抗LACO效果优于常规化疗方案。

6. RES和EPI组合的广谱抗LAC效果

RES和EPI的组合对32例LACO展现出显著的广谱抗肿瘤活性。在96小时的处理后，RES+EPI组合在93.8%（30/32）的LACO中增强了EPI的抗癌效果，细胞死亡率从63.36%提高到96.89%。

其疗效进一步分为三个等级：A级（细胞死亡率≥80%，17/32）、B级（细胞死亡率50%-80%，13/32）和C级（细胞死亡率≤50%，2/32）。统计分析显示，RES+EPI处理组与单独使用RES或EPI的处理组相比存在显著差异（图6）。

图6 RES和EPI组合广谱抗LAC效果。

7. RES和EPI联合用药对非癌性肺类器官的安全性

RES和EPI联合用药对非癌性肺类器官表现出低毒性。在96小时的RES+EPI处理后，非癌性肺类器官的细胞死亡率仅为16.7%，与未处理的对照组（4.7%）相似，且显著低于同时存在的LACO的细胞死亡率（91.6%）。

此外，与常规化疗药物相比，RES+EPI联合用药对非癌性肺类器官的毒性更低，显示出良好的安全性（图7）。

图7 RES和EPI联合使用对非癌性肺类器官的低毒性。

8. 在对RES+EPI敏感的LACO中抑制了Wnt/β-catenin信号传导

在对RES和EPI联合治疗敏感的LACO中，Wnt2和β-catenin的表达水平显著降低，且β-catenin的核转移频率减少，表明RES+EPI组合通过抑制Wnt/β-catenin信号通路发挥其抗肿瘤作用（图8）。

图8 RES和EPI联合对LACO中Wnt/β-catenin信号传导的抑制作用。

9. 药物处理前后LACO中pSTAT3水平未变

在未经药物处理及经RES、EPI或二者联合处理的LACO中，pSTAT3水平及其核转移频率均未发生改变（图S3）。

图S3 RES联合EPI治疗前后LACO中pSTAT3水平和细胞内分布模式不变。

小结

本研究利用肺腺癌患者来源类器官模型，探究白藜芦醇与表柔比星联用的治疗效果。

结果显示，RES或EPI单药虽细胞毒性有限，但RES可显著抑制肿瘤增殖。两者联合使用时，93.75%的LACO细胞死亡率超50%，并显著抑制Wnt/β-catenin信号通路，有效克服化疗耐药。

该组合对正常肺组织毒性低，为肺腺癌提供了一种低毒、高效的新型治疗策略。

参考文献

Liu, Lin-Jie et al. “Combination of resveratrol and epirubicin to overcome chemoresistance in lung adenocarcinoma organoids: synergistic effects and translational implications.” Food & function. 2025, doi:10.1039/d4fo03280b