【导读】环状RNA (circRNA) 参与了各种癌瘤的发生和发展。然而，缺氧诱导的circRNA在胃癌 (GC) 中的生物合成、功能及其潜在机制尚不清楚。

近日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Hypoxia-Induced circPRELID2 Promotes Gastric Cancer Metastasis by Facilitating ZEB2 Translation via PCBP1 O-GlcNAcylation”的研究论文，在此，研究人员发现了一种新的环状 RNA（circRNA），即 circPRELID2，其在缺氧条件下由 HIF1A 上调。circPRELID2 在胃癌（GC）组织中高表达，并与胃癌患者的淋巴结转移和血管侵犯呈正相关。在缺氧条件下，circPRELID2 的升高会促进胃癌细胞在体外和体内的上皮间质转化（EMT）和转移。CircPRELID2 增强了细胞质中 OGT 介导的 PCBP1 在苏氨酸 99 位点的 O-GlcNAc 糖基化，这破坏了 PCBP1 与 ZEB2 3′-UTR 的结合，导致 ZEB2 翻译沉默的逆转，最终促进胃癌细胞的上皮间质转化和转移。这些发现揭示了环状 RNA 生物发生的新调控机制，同时也揭示了 circPRELID2 通过调节 PCBP1 的 O-GlcNAc 糖基化参与胃癌转移过程中 ZEB2 的翻译，这为胃癌转移提供了有前景的预后生物标志物和治疗靶点。

研究背景

01

胃癌（GC）是消化系统中最常见的实体肿瘤之一，在全球所有恶性肿瘤中，其发病率和死亡率均位居第五。尽管外科手术技术、免疫疗法和分子靶向治疗取得了进展，但由于胃癌细胞具有高度的转移倾向，胃癌患者的 5 年生存率仍然很低。胃癌细胞的侵袭和转移是导致胃癌患者复发和死亡的主要原因。因此，阐明胃癌细胞侵袭和转移的分子机制对于改善临床结果至关重要。

CircPRELID2 在缺氧条件下促进GC细胞体外和体内上皮-间质转化（EMT）和转移

02

为了探究环状 RNA circPRELID2 在胃癌进展中的作用，研究人员首先检测了其在正常人胃上皮细胞系（GES-1）和六种胃癌细胞系中的内源性表达，发现与 GES-1 细胞相比，这些胃癌细胞系中 circPRELID2 的表达显著上调，其中 HGC-27 细胞系表达最高，AGS/MKN-45 细胞系表达最低。因此，研究人员选择 HGC-27 和 AGS 细胞系来探究 circPRELID2 的下游功能及机制。这些结果表明，circPRELID2 的敲低或过表达对宿主基因 PRELID2 的表达没有影响。

体外研究表明，circPRELID2 敲低显著抑制了低氧诱导的上皮间质转化表型，但对细胞增殖几乎没有影响。此外，研究人员发现，circPRELID2 沉默显著抑制了低氧促进的 HGC-27 细胞迁移和侵袭。低氧导致 ZEB2、N-钙黏蛋白和波形蛋白蛋白水平显著升高，而 E-钙黏蛋白水平降低，而 circPRELID2 敲低可抵消这一现象。相反，circPRELID2 过表达促进了低氧诱导的 AGS 细胞迁移和侵袭。并且，circPRELID2 过表达显著放大了低氧诱导的 ZEB2、N-钙黏蛋白和波形蛋白蛋白水平的上调，同时促进 E-钙黏蛋白水平的降低。

此外，研究人员探究了 circPRELID2 在胃癌细胞转移中的体内作用，发现低氧显著增强了 HGC-27 细胞在小鼠模型中的肺转移能力，而这种效应在 circPRELID2 被耗竭后消失。在低氧条件下的淋巴结转移模型中也观察到了类似的结果。相反，在常氧或低氧条件下生成的肝转移小鼠模型中，circPRELID2 过表达显著增强了 AGS 细胞的转移能力。此外，在低氧条件下维持的 HGC-27 细胞淋巴结转移小鼠模型中产生的转移病灶，其 ZEB2 蛋白水平升高，E-钙粘蛋白水平降低，而这些变化可通过沉默 circPRELID2 来抵消。综上所述，这些数据表明 circPRELID2 在低氧条件下促进了胃癌细胞的体外和体内上皮间质转化及转移。

CircPRELID2 在低氧条件下促进胃癌在体内的转移

结论

03

总之，这些结果表明，一种新型癌基因——circPRELID2，在低氧条件下由 DYRK1A/SFPQ/SAM68 复合物以依赖 Alu 元件的方式生成，通过 circPRELID2/OGT/PCBP1/ZEB2 轴促进 ZEB2 蛋白质翻译，最终促进胃癌细胞的上皮间质转化和转移。更重要的是，本研究结果表明，circPRELID2 是胃癌，尤其是转移性胃癌的潜在治疗靶点。

参考资料：

【关于投稿】