涎腺（唾液腺）肿瘤是罕见且高度异质性的头颈部癌类型。其中，涎腺导管癌（SDC）是侵袭性最强的类型之一，预后较差，且治疗建议有限。SDC中已发现多种可靶向突变，尤其是人表皮生长因子受体2（HER2）突变，据文献报道发生率高达 56%。由于其他癌症中已开发出多种抗HER2治疗方法，因此该靶点备受关注。最后，抗体偶联药物德曲妥珠单抗（T-Dxd）可显著改善无进展生存期和客观缓解率，且副作用可耐受。关于SDC的抗HER2治疗数据较少，主要集中在德曲妥珠单抗，大多数研究描述的是多西他赛或曲妥珠单抗单药治疗。由于SDC患者通常较为年轻且无合并症，他们会接受多种不同的治疗。因此，关于接受德曲妥珠单抗治疗的SDC患者的病例报告有助于促进此类肿瘤的分子检测，并增进临床对这一罕见疾病的认识。本报告描述了一名 44 岁HER2阳性局部晚期SDC男性患者，其在术后不久即出现疾病进展。分子分析显示雄激素受体阳性、MLH1突变及HER2阳性。他接受过多种不同的治疗，包括内分泌治疗、化疗、免疫治疗和抗HER2治疗。德曲妥珠单抗治疗持续时间最长，达 13 个月，期间可同时对局限性进展（颈部淋巴结、骨转移）进行局部治疗。本报告及其他已发表数据强调，对于这一罕见且侵袭性强的涎腺肿瘤，需要更好地落实分子检测建议。此外，这些数据应促进针对这一小患者群体的临床研究发展。
涎腺导管癌的分子特征
涎腺导管癌（SDC）是一种罕见的腮腺肿瘤，约占所有涎腺恶性肿瘤的 5%–10%。在多种不同的涎腺肿瘤亚型中，它被认为是组织学上侵袭性最强的一种。涎腺导管癌常被与乳腺导管癌进行比较，它们具有特定的免疫组织学特征。其中，超过 90% 的患者表达雄激素受体（AR），这使得内分泌治疗可作为一线治疗方案。近期文献表明，7%–56% 的涎腺导管癌对由ERBB2基因编码的人表皮生长因子受体2（HER2）呈免疫组织化学（IHC）染色阳性。HER2是表皮生长因子受体家族的成员，在多种恶性肿瘤中过表达。自 20 世纪 90 年代初针对HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗（tz）取得突破性进展以来，抗HER2治疗已获批用于临床，尤其是HER2阳性乳腺癌和胃癌。尽管涎腺导管癌发病率较低，但已有多项试验聚焦于HER阳性涎腺导管癌，并在缓解率和无进展生存期（PFS）方面取得了令人关注的结果。最近，第三代抗HER2药物德曲妥珠单抗（T-Dxd）在乳腺癌和胃癌中显示出令人瞩目的疗效。
关于接受德曲妥珠单抗（T-Dxd）治疗的涎腺导管癌患者，已发表的研究非常少。在Destiny-PanTumor02试验中，共纳入 24 例头颈部癌患者，其中 19 例为涎腺癌。观察到的客观缓解率为 41.7%，12.5% 的患者出现药物相关的间质性肺病或肺炎。另一项I期研究纳入了 8 例HER2过表达的涎腺导管癌患者，显示肿瘤缩小，但细节非常有限；一些病例报告描述了已接受抗HER2治疗（曲妥珠单抗单药治疗、恩美曲妥珠单抗或图卡替尼）的患者出现肿瘤稳定或缓解。然而，仍需要更多真实世界数据来开展临床试验，以期获得如该药物在其他癌症类型中所观察到的显著缓解效果。
病 例
患者男，42 岁，白人，无合并症，因不明原因的突发性右侧面神经麻痹就诊，经类固醇治疗后好转。数日后，面部计算机断层扫描（CT）发现腮腺内钙化性非特异性病变。首次面神经麻痹发作 1 个月后，因临床症状加重，患者接受了右侧腮腺切除术联合同侧颈部淋巴结清扫术。病理分析显示为导管腺癌，29 枚淋巴结中有 10 枚出现肿瘤转移，其中 1 枚存在淋巴结外侵犯（根据美国癌症联合委员会（AJCC）2018 年 1 月版分期标准，分期为T2N3bMx）。术后通过CT扫描和正电子发射断层扫描（PET）评估肿瘤范围，发现右侧颈部淋巴结及至少两处肝转移灶，未见脑转移。补充检测显示，肿瘤过表达雄激素受体（AR，85% 的阳性细胞）和HER2，免疫组织化学（IHC）检测显示 10% 的肿瘤细胞呈强环状膜染色，分类为1+，且经双色双半抗原原位杂交（DISH）检测评分显示扩增（比值为282/66=4.27）。此外，肿瘤错配修复功能正常（pMMR），这一结果经分子生物学检测（微卫星稳定型[MSS]）证实。
因AR阳性且无临床症状，一线（L1）治疗方案为持续口服比卡鲁胺联合每月注射曲普瑞林。治疗2个月后，通过颈部磁共振成像（MRI）和PET成像评估显示，局部及转移灶进展：颈部淋巴结、皮下病灶、肝转移灶，以及胸骨、骶骨、左侧肋弓、右侧肱骨和C7椎体出现继发性骨转移灶。随后，研究人员开始采用多种治疗方案联合的系统性治疗，仅获得非常有限的部分缓解和/或疾病稳定，治疗持续时间（DT）为 2-6 个月（图1）。二线治疗时，患者接受曲妥珠单抗（tz）联合卡铂+紫杉醇方案，治疗持续时间为 4 个月。值得注意的是，在二线治疗期间，送检样本进行了NGS大panel筛查。结果证实HER2阳性，并显示GRM3突变（p.(R352Q)，亚克隆）、TP53突变（p.(G245S)）和MLH1突变（p.(R325Q)）。由于存在MLH1基因突变，研究人员尝试将患者纳入免疫治疗临床试验，但受COVID-19疫情影响，未能成功。三线治疗（L3）方案为纳武利尤单抗 240 mg，每 2 周 1 次。尽管无神经系统症状，治疗期间仍进行了脑部影像学检查以完善评估。检查发现单个富血管病变，提示可能为神经鞘瘤或转移灶。遗憾的是，首次评估后不久，肿瘤进展持续 3 个月，患者临床状况恶化，继续采用标准化疗联合抗HER2治疗。
▲图1 治疗时间线
四线治疗为恩美曲妥珠单抗（一种抗体偶联药物，治疗持续时间为 6 个月），随后为阿霉素-环磷酰胺。在接受蒽环类药物联合环磷酰胺治疗（五线治疗）2个月后，PET成像显示右侧锁骨上淋巴结肿大增大，出现肺结节，且骨病变（主要位于右侧肱骨和左侧肩胛骨）的形态代谢增加。确诊转移性疾病 22 个月后，在用尽所有推荐治疗后，疾病再次进展。由于患者东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为1分，状态良好，经本院及全国多学科肿瘤委员会会议（MTBM）批准后，开具德曲妥珠单抗作为六线治疗方案（L6；图2）。已告知患者，目前尚无关于此用法的有效指南。
▲图2 重点关注德曲妥珠单抗治疗期间
2021 年 11 月 4 日进行了首次德曲妥珠单抗注射，患者具有良好的临床和生物学耐受性。四次注射后，PET成像显示部分缓解，右侧腮腺原发灶高代谢、已知的继发性骨病变以及肺结节均出现部分消退。右侧锁骨上淋巴结肿大保持稳定，未出现新发高代谢病灶。七次注射后，后续评估发现右侧腮腺区域高代谢几乎完全消退，其余淋巴结和骨病变总体稳定（图1和图2）。遗憾的是，2022 年 6 月，在接受 11 次德曲妥珠单抗注射后（缓解持续时间为 5 个月），PET成像证实右侧锁骨上淋巴结肿大、右侧颈内静脉颈动脉淋巴结以及胸骨和骶骨的骨病灶进展。未出现其他病灶增大或新发灶，无进展生存期（PFS）为 8 个月。多学科肿瘤委员会会议（MTBM）决定，由于无威胁性/症状性病变且耐受性良好，继续使用德曲妥珠单抗，并对孤立进展病灶进行局部治疗：手术切除右侧锁骨上淋巴结肿大，对胸骨和骶骨的骨转移灶进行放疗（每处 30 Gy，分 10 次），同时继续使用德曲妥珠单抗。切除标本的病理分析显示 7 枚淋巴结，其中 5 枚存在淋巴结外侵犯，HER2免疫组织化学（IHC）评分为 1+，荧光原位杂交（FISH）检测显示扩增（图3(a)）。
▲图3 病理评估
2022 年 9 月，PET成像显示骨放疗区域完全缓解，右侧锁骨上区存在明显炎症。患者东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）仍为 1 分，生物学指标良好，无血细胞减少，仅存在治疗引起的 1 级细胞溶解，因此研究人员继续使用德曲妥珠单抗治疗。10 月患者出现右肩严重疼痛，影像学检查证实病理性肱骨骨折（9 月PET成像可见骨转移灶，但当时无症状）。患者接受肱骨病灶髓内钉固定术，随后进行术中放疗（30 Gy，分 10 次）。该骨转移灶的分析证实为已知的细胞类型，并显示HER2免疫组织化学（IHC）评分为 1+（图3b）。德曲妥珠单抗治疗继续进行，未出现不良事件，尤其是无肺部疾病。遗憾的是，2023 年 1 月，在治疗 13 个月后，影像学检查发现已知转移灶和新发部位（主要是脑和肺）出现显著进展。脑部MRI证实至少存在两处脑部病灶，最大者直径 41 mm，对脑室产生占位效应，并伴有中线偏移，导致无法进行放疗（图2）。患者出现精神运动迟缓，伴轻度意识模糊，东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）为 2 分。应患者要求，尝试了另外两线治疗（曲妥珠单抗-卡培他滨-图卡替尼，治疗持续时间 3 个月；随后为曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-紫杉醇，治疗持续时间 2 个月），但均未成功。患者于 2023 年 6 月去世，即停用德曲妥珠单抗后 6 个月，总生存期为 40 个月（图1）。
讨 论
本病例报告显示，这位 44 岁HER2阳性涎腺导管癌（SDC）男性患者使用德曲妥珠单抗（T-Dxd）的治疗持续时间（DT）为 13 个月。其他治疗（内分泌治疗、化疗和免疫治疗）无论是否联合抗HER2治疗（曲妥珠单抗单药、恩美曲妥珠单抗和拉帕替尼），治疗持续时间（DT）仅为 2-6 个月。本病例报告表明，在德曲妥珠单抗治疗期间可进行局部治疗（手术或放疗），且能维持良好的生活质量。
对比文献中的病例具有一定意义（表1）。本文患者比已发表文献中描述的患者更年轻，且在使用德曲妥珠单抗之前接受过抗HER2治疗：曲妥珠单抗单药和恩美曲妥珠单抗。这与其他病例报告相似，这些病例中的患者均接受了多种抗HER2方案治疗；其中 1 例患者接受了图卡替尼治疗。与Boey等人的病例报告中脑转移灶在使用德曲妥珠单抗后缩小不同，本文患者在德曲妥珠单抗治疗期间脑转移灶似乎增大并出现症状。
▲表1 文献中关于使用德曲妥珠单抗治疗涎腺导管癌的患者和治疗特征
本病例报告显示治疗持续时间（DT）长达 13 个月，若能从其他病例报告中获取最新数据，对比德曲妥珠单抗（T-Dxd）治疗结束时及之后的病情进展情况（即何种治疗对应何种肿瘤进展），将具有重要意义。
在已发表的文献中，研究人员观察到不同抗HER2治疗方案有少数长期缓解案例：Shukla等人的研究中，恩美曲妥珠单抗治疗持续 10 个月；Gazola等人的研究中，曲妥珠单抗-图卡替尼-卡培他滨治疗持续 12 个月。文献中关于德曲妥珠单抗用于此类罕见肿瘤的数据非常有限。Takahashi等人的汇总分析纳入了 17 例接受德曲妥珠单抗治疗的涎腺癌患者，其中 9 例为涎腺导管癌，2 例为腺癌。中位缓解持续时间为 17.6 个月，客观缓解率为 58.8%。MYTHOS试验（临床试验注册号：jRCT2011210017）的研究结果已在 2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以海报和口头报告形式呈现，该试验纳入 19 例患者，无进展生存期（PFS）为 15.9 个月（95%置信区间[CI]：5.8–未达到）。在Haigh等人的研究中，作者总结了涎腺癌中抗HER2治疗的应用情况，发现恩美曲妥珠单抗是主要使用的治疗方案。该回顾性队列中，仅 1 例患者接受了德曲妥珠单抗治疗，结果不佳，治疗持续时间为 0.7 个月；该患者接受恩美曲妥珠单抗治疗时应答也不佳（1.5 个月），表明其对抗HER治疗敏感性低。在Meric-Bernstam等人的研究中，HER2表达阳性头颈部癌患者接受了德曲妥珠单抗治疗。HER2免疫组化（IHC）3+组的客观缓解率为 57.1%，而HER2 IHC 2+组和0组分别为 16.7% 和 25.0%。IHC 3+组的无进展生存期和缓解持续时间也优于IHC 2+组（分别为 23.4 个月 vs 7.1 个月和 22.1个月 vs 2.8 个月）。
对患者病程不同阶段HER2状态的分析显示，尽管接受了多种抗HER2治疗并由此产生选择压力，HER2阳性仍得以维持。这一参数值得关注，因为在乳腺癌中，抗HER2治疗后常观察到HER2表达变化。例如，在一项纳入超过 21,000 例初始为HER2过表达乳腺癌患者的研究中，新辅助抗HER2治疗后，21.4% 的病例出现HER2阳性丢失。
目前有多项德曲妥珠单抗早期临床试验正在进行中，主要针对早期和晚期实体瘤。专门针对涎腺癌的研究较少（表2）。其中部分研究将测试德曲妥珠单抗单药治疗，其他研究将尝试联合抗共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）、抗HER3或双特异性抗体治疗。
▲表2 正在进行的在晚期/转移性患者中测试德曲妥珠单抗的临床试验
尽管数据仍缺乏，但对涎腺导管癌（SDC）患者进行HER2检测似乎至关重要，这一点已在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南（ESMO分子靶点临床可操作性评分II-B级）和美国国家综合癌症网络（NCCN）2025 年v2版指南中得到推荐。得益于有效的、经过验证的靶向治疗，这些简单、廉价的检测如今已在乳腺癌和胃癌中大规模常规开展。
在文献报道的病例中，许多患者通过某种抗HER2治疗可获得约 1 年的缓解时间，且毒性可接受，这对于这些多线治疗患者而言绝非易事。这一策略尤为重要，因为涎腺导管癌患者确诊时的平均年龄约为 65 岁，无明显吸烟或饮酒史，因此总体状况良好。由于美国食品药品监督管理局已加速批准德曲妥珠单抗（T-Dxd）用于不可切除或转移性HER2阳性实体瘤，因此研究人员能够用其治疗涎腺导管癌患者，并改善患者生活质量和生存期。
结 论
总之，需要进一步研究以更好地明确最可能支持HER2阳性并对抗HER2治疗产生良好应答的组织分子特征。在现有的全部抗HER2药物中，鉴于在其他抗HER2治疗后观察到的良好应答，德曲妥珠单抗（T-Dxd）似乎占有一席之地。或许需要在本文患者整个病程中持续抑制HER2受体，正如在HER2扩增的乳腺癌和胃癌中所做的一样。
实体瘤1299基因检测（NGS方法学）项目，可覆盖文中HER2、GRM3、TP53、MLH1、AR等相关基因全编码区（CDS），预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，同时辅助遗传风险评估。HER2基因扩增检测（FISH方法学）、HER2蛋白表达检测（IHC方法学）、AR表达检测（IHC方法学）也可助力临床精准诊疗。
基因
参考文献：
Evrard C, Goujon J-M, Villalva C, Bainaud M. Trastuzumab-deruxtecan shows interesting disease control in a multitreated patient with ERBB2 amplified parotid carcinoma, a case report. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2025;17. doi:10.1177/17588359251334071
