癌症并不仅仅是肿瘤本身的生长那么简单。许多患者在疾病发展过程中会出现一种格外令人担心的状态：身体持续消瘦，肌肉一天天减少，即使吃得不算少，也依然明显无力。这种情况并不是普通的营养不良，而是医学上称为“癌症恶病质”的综合征。大量研究表明，恶病质是许多癌症患者死亡的直接原因，其中最关键的特征，就是骨骼肌的持续流失。然而，为什么肌肉会在癌症状态下如此顽固地萎缩？这背后的机制长期以来并不清楚。

最新发表在《Nature Metabolism》的一项研究给出了非常清晰的答案。研究人员发现，在癌症引发的体重下降之前，肌肉内部就已经出现了深刻变化。肌肉细胞中负责产生能量的线粒体整体功能下滑，燃料无法顺利转化为能量，肌肉像台引擎损坏的机器，外表看似还在，却已经在暗中失去了动力。进一步分析肌肉组织的基因表达，可以看到大量与线粒体运作相关的基因同步下调，包括负责线粒体生成、能量转换、呼吸链活动以及线粒体动态调节的关键因子。这种动力工厂全面减速往往在肉眼看到肌肉变小之前就已经发生，提示癌症恶病质的发生远比我们以为的更早、更隐蔽。

研究追踪到了一个核心线索：肌肉中维持能量代谢的重要信号通路cAMP–PKA–CREB1轴在恶病质中出现了严重受损。cAMP是细胞获取外界信号的关键分子，会启动PKA，再由PKA激活CREB1。CREB1是一种类似总指挥的蛋白，它会开启一系列维持线粒体健康的基因，让肌肉能够生成新的线粒体、提升代谢能力，并维持正常功能。然而在癌症模型中，肌肉细胞的cAMP水平明显下降，这意味着细胞几乎收不到“振作起来”的信号。PKA因此处于低活性状态，CREB1也无法被充分激活。研究人员通过染色体开放性与结合位点分析发现，CREB1原本应该结合的DNA区域大面积处于沉睡状态，许多与线粒体功能相关的基因因此几乎无法被启动。这种信号链条从源头到末端的连续受损，是肌肉代谢能力衰弱的重要原因。

进一步的实验揭示了这种信号损害的来源。研究团队让健康肌肉细胞暴露于肿瘤细胞的条件培养基中，模拟肿瘤向身体释放的分子信号。结果发现，肌肉细胞迅速出现了与恶病质相同的变化——即使给予正常情况下能强化代谢的刺激（例如激活β2受体），肌肉细胞也无法正常升高cAMP，无法激活CREB1，多个线粒体相关基因完全不再响应。换句话说，肿瘤释放的因子让肌肉听不见外界指令，无论身体是否需要能量，肌肉都无法启动正常的代谢调节机制。这一现象在小鼠实验中得到验证，更重要的是，在接受治疗的恶病质患者的肌肉样本中，也观察到了同样的基因下调模式，提示这一机制在人体中同样存在，并不只是动物模型的现象。

既然问题源头是cAMP水平被过度消耗或无法升高，研究者开始寻找是否有办法让肌肉恢复这种信号。分析结果显示，一类名为 PDE4 的酶在恶病质肌肉中显著升高，尤其是 PDE4D 亚型。PDE4 的作用就是分解 cAMP，因此，当它在肌肉中过度活跃时，cAMP几乎来不及发挥作用就被分解掉了。研究团队利用一种经典的 PDE4 抑制剂 Rolipram 进行实验，结果令人惊喜：被癌症消耗的小鼠在接受 Rolipram 后，肌肉的cAMP水平重新上升，PKA活性恢复，CREB1再次被激活，几十到上百个与线粒体生成、呼吸链活动、线粒体动态相关的基因重新“亮灯”。肌肉细胞的线粒体数量增加，能量生成能力增强，最重要的是，肌肉萎缩明显减缓，甚至一些高易损的IIb型肌纤维体积也得到部分保留。

这些结果表明，恶病质并不是单纯由营养不足造成的，而是肿瘤破坏了肌肉内部的能量调节系统，让肌肉在代谢层面被关机。而恢复肌肉的代谢能力，需要从信号传导入手。通过抑制 PDE4、阻止其过度分解cAMP，有可能重新打开这条关键的代谢通路，让肌肉重新获得生成能量和维持体积的能力。

这项研究的意义在于，它清晰描绘出癌症恶病质的一条关键致病路径：肿瘤—PDE4升高—cAMP下降—PKA/CREB1失活—线粒体功能全面受损—肌肉萎缩。更重要的是，这条链条中存在可被药物干预的环节。PDE4抑制剂在动物实验中已展现出显著改善效果，为未来的临床治疗提供了极具潜力的方向。恶病质是许多肿瘤患者无力、疲乏、治疗耐受性下降的主要原因，若能帮助肌肉重新启动线粒体功能，对提高生活质量与整体治疗效果都可能具有深远意义。

参考文献：

Angelino E, Bodo L, Sartori R, et al. Impaired cAMP–PKA–CREB1 signalling drives mitochondrial dysfunction in skeletal muscle during cancer cachexia[J]. Nature Metabolism, 2025: 1-23.