长期以来，细菌在人们心中往往与“感染”“炎症”“危险”联系在一起。但在肿瘤医学领域，科学家们正在做一件看似反常、却极具前景的事情——把细菌改造成可以精准进入肿瘤、激活免疫、递送药物的活体治疗工具。近年来，随着肿瘤免疫学、合成生物学和纳米技术的发展，这一策略正逐步从概念走向现实。

肿瘤并不是一个普通的组织。与正常器官相比，肿瘤内部往往缺氧、偏酸、免疫抑制明显、血管结构异常。这些特征对常规药物来说是障碍，却恰恰为某些细菌提供了天然温床。研究发现，像沙门氏菌、大肠杆菌、梭状芽孢杆菌等厌氧或兼性厌氧菌，能够在肿瘤内部大量聚集，其浓度甚至可达到正常组织的十倍以上。这种主动进入、选择性定植的能力，是传统药物难以具备的。

更重要的是，细菌并不仅仅是闯入者。当它们进入肿瘤后，会被免疫系统识别，激活树突状细胞、巨噬细胞和T细胞，重新唤醒原本被肿瘤压制的免疫反应。一些细菌还能直接破坏肿瘤细胞，或改变肿瘤代谢环境，使肿瘤更容易被免疫系统清除。这也是为什么，早在一个多世纪前，人们就注意到某些严重感染后，肿瘤会出现缩小甚至消退的现象。

但天然细菌并不能直接用于治疗。它们最大的问题在于安全性不可控：毒力强、分布不稳定，可能引发严重感染。现代研究的核心突破，在于对细菌进行工程化改造，让它们保留对肿瘤的偏好，却失去对正常组织的威胁。

一种重要方法是对细菌表面进行改造。细菌的外膜本身带有大量电荷和化学基团，科学家可以在其表面包裹纳米材料、聚合物或生物分子。这种外衣既可以降低细菌引发全身炎症的风险，又能让细菌携带化疗药物、免疫调节因子或光热材料，在肿瘤内精准释放。某种意义上，这相当于给细菌穿上了一件防护服，同时背上了药物背包。

另一个更具革命性的进展，来自合成生物学。研究者不再把细菌当作简单的载体，而是把它们视为可编程的活体系统。通过基因编辑技术，可以在细菌体内设计遗传回路，让它们只在特定条件下工作。例如，当细菌感知到肿瘤内部的缺氧或酸性环境时，才启动药物释放；当细菌数量达到一定阈值时，才同步激活免疫刺激；甚至在完成任务后，自动启动自毁程序，避免长期残留。

这些智能细菌已经在多种肿瘤模型中显示出潜力。它们可以持续分泌细胞因子，增强T细胞杀伤；可以在肿瘤内表达抗体或免疫检查点抑制分子，放大免疫治疗效果；还可以与放疗、化疗或光热治疗协同作用，形成多层次的联合攻击。

在给药方式上，研究也在不断优化。对于可直接接近的肿瘤，局部注射可以实现极高的肿瘤定植率；对于多发或转移性肿瘤，静脉给药仍具有系统性覆盖的优势；而口服、经皮或鼻腔给药等新路径，则试图通过调节免疫系统或绕过生理屏障，拓展细菌治疗的适用范围。每一种路径背后，都是对疗效、安全性与可控性的精细权衡。

需要强调的是，细菌治疗并不是要取代现有肿瘤治疗手段。它更像是一种新的工具形态：一种可以在肿瘤内部就地工作的活体系统。当前最大的挑战，仍然集中在安全控制、个体差异、免疫反应不可预测性以及大规模临床验证上。这也是为什么研究者在设计中反复强调“可控”“可关闭”“可预测”。

从医学发展的角度看，工程化细菌治疗代表了一种重要趋势——治疗不再只是外源药物的输入，而是对体内生态系统的精细调控。当细菌被赋予规则和边界，它们不再是敌人，而可能成为肿瘤治疗中的新型同盟。

参考文献：

Wang Y, Xiao S, Yu W, et al. Engineering bacteria for enhanced tumor therapy: from surface modification to synthetic genetic circuits[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2025.