在非小细胞肺癌（NSCLC）等多种肿瘤中，甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失（MTAP-del）常与相邻的抑癌基因 CDKN2A 缺失（CDKN2A-del）同时存在，并与患者生存预后较差相关。针对 MTAP-del，可使用 PRMT5 和 MAT2A 抑制剂通过「合成致死」机制进行靶向干预，但其与包括表皮生长因子受体（EGFR）在内的致癌驱动基因的共存情况及临床意义尚未得到充分研究[1]。

近期，由美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Kathryn C. Arbour教授领衔的一项研究成果，在国际肺癌研究协会（IASLC）官方期刊《Journal of Thoracic Oncology》重磅发表。该研究通过分析近 5000 例 NSCLC 患者肿瘤样本，报告了携带 MTAP-del NSCLC 患者的基因组景观，揭示 MTAP-del 在 NSCLC 中相对常见（发生率 10%），常与致癌驱动基因变异（EGFR 突变最为常见）共存，并且可能在奥希替尼耐药后出现[1]。

基因组景观与基线特征

研究者通过二代测序（NGS）分析了 4926 例 NSCLC 患者的肿瘤样本，并采用基于拷贝数的方法评估了 MTAP-del 发生率。

结果发现，在所有患者肿瘤样本中，有 475 例（约 10%）存在 MTAP-del，674 例（约 14%）存在 CDKN2A-del；71% CDKN2A-del 肿瘤同时存在 MTAP-del。同时研究者指出，MTAP-del 在 NSCLC 中占比显著，相较 ALK 融合或 MET 14 号外显子跳跃突变等其他可靶向的基因变异更为常见。

在 MTAP-del 队列，除 CDKN2A/MTAP 共缺失最常见之外，EGFR 突变与 TERT 扩增的发生率也较高；而在 MTAP 野生型（MTAP-WT）队列，KRAS 突变与 RB1 突变较常见（图 1B）。

在 258 例 Ⅳ 期 MTAP-del NSCLC 肿瘤样本中，有 83%（214 例）同时存在致癌驱动基因变异，其中 EGFR 突变最为常见（占 MTAP-del 肿瘤的 48%），其次是 KRAS 突变（16%）与 ALK 融合（7%；图 1C）。另外，在诊断时检出 MTAP-del 的患者中，77% 存在致癌驱动基因变异，包括 39% 患者存在 EGFR 突变。

图 1.（A）NSCLC 样本中 CDKN2A 和/或 MTAP 缺失的重叠情况。（B）MTAP 缺失队列与 MTAP 野生型队列之间变异频率存在统计学显著差异的基因。（C）在 258 例 Ⅳ 期 MTAP 缺失 NSCLC 患者中共存致癌驱动基因变异的发生率。

与 MTAP-WT 队列相比，MTAP-del 队列从不吸烟者更多，并且脑转移发生率更高。

表1. MTAP-del 队列与MTAP-WT 队列的基线特征

MTAP 缺失对 EGFR 突变肺癌临床结局的影响

基线 MTAP-del 与奥希替尼治疗的至停药时间缩短相关

为探究 CDKN2A/MTAP 共缺失对 EGFR 突变 NSCLC 治疗反应的潜在影响，研究者针对基线 MTAP-del 型与 MTAP-WT 型的 Ⅳ 期 EGFR 经典突变（19del 或 L858R）NSCLC 患者的一线奥希替尼单药治疗结果进行了分析。

结果发现，所有 MTAP-del 患者（36 例）均存在 CDKN2A-del；而在 MTAP-WT患者（129 例）中，仅少数（5 例）存在 CDKN2A-del，但存在 EGFR L858R 突变的比例较高。与奥希替尼疗效较差相关的其他基线特征，包括 p53/RB1 共突变、脑/软脑膜转移，在两组之间基本均衡。

与 MTAP-WT 队列相比，MTAP-del 队列奥希替尼单药治疗的中位至停药时间（TTD）更短（19.0 个月 vs 24.9 个月，HR = 1.8，P = 0.01）。不过，两队列之间的总生存期（OS）差异无统计学意义（38.4 个月 vs 40.5 个月，HR = 1.7，P = 0.1）。

MTAP-del 可见于 EGFR 突变 NSCLC 患者病程的不同时间点，治疗后出现占 20%

为了解 EGFR 突变肺癌自然病程中 CDKN2A/MTAP 共缺失发生的时间，研究者针对 258 例 Ⅳ 期 MTAP-del NSCLC 患者中同时携带 EGFR 突变患者亚组进行了分析。

结果发现，有 123 例 Ⅳ 期 EGFR 突变 NSCLC 患者在临床病程的某一阶段被检出 MTAP-del：63 例（51%）在诊断时即存在；25 例（20%）在治疗后出现；35 例（29%）出现时间未知。其中，15 例在 EGFR-TKI 单药治疗后出现 MTAP-del，10 例在 EGFR-TKI 联合化疗 ± 免疫治疗后出现 MTAP-del。

在奥希替尼获得性耐药中， CDKN2A/MTAP 共缺失发生率为 13%

为明确 CDKN2A/MTAP 共缺失在奥希替尼获得性耐药中的发生频率，研究者针对 69 例基线时为 MTAP-WT、具有奥希替尼治疗前后配对组织 NGS 样本的 Ⅳ 期 EGFR 突变（包括非经典突变）NSCLC 患者进行分析。

结果发现，有 9 例（13%）在奥希替尼治疗后出现获得性 CDKN2A/MTAP 共缺失（图 2），其中 6 例同时存在其他已知获得性耐药机制：1 例 MET + HER2 扩增；1 例 CCND1 扩增 + 小细胞转化；1 例 EGFR C797S 突变；1 例 EGFR L718Q 突变；1 例 EGFR 扩增；1 例 MDM2/CDK4 扩增。

值得注意的是，在该研究队列中，获得性 CDKN2A/MTAP 共缺失发生率与小细胞转化（13%）相当，且相较 EGFR C797S 突变（7%）更常见。

图 2.（A）奥希替尼治疗耐药时 MTAP 缺失及其他基因变异的发生频率。（B）在 9 例出现获得性 MTAP 缺失患者中所检出的获得性变异情况。

PRMT5 抑制剂用于携带 EGFR 突变和 MTAP-del NSCLC 患者展现治疗潜力

值得一提的是，对于奥希替尼治疗后出现的其他获得性耐药基因变异，如 BRAF V600E、MET 扩增，需要同时靶向耐药机制与潜在驱动基因变异，而 MTAP-del 患者对 PRMT5 抑制剂单药即有应答，彰显了合成致死机制的独特前景。

小结

该研究全面分析了携带 MTAP-del 的 NSCLC 患者的基因组景观，揭示 MTAP-del 相对较常见，常与致癌驱动基因变异共存，并可见于临床病程的不同时间点（包括靶向治疗耐药后）。同时，研究表明，MTAP-del 可通过 PRMT5 抑制剂基于合成致死机制进行靶向干预，即使经多线治疗的驱动基因阳性患者也能取得临床缓解。

展望未来，应进一步探索 PRMT5 抑制与驱动性致癌基因靶向药（如 EGFR-TKI）联合治疗的临床潜力。例如，鉴于部分患者在诊断时即存在 MTAP-del，未来可探索 PRMT5 抑制联合 TKI 用于一线治疗的可行性。

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有效期至：2026-04-22

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