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全球超 20 亿人受超重或肥胖困扰，这一问题不仅推高心血管疾病、2 型糖尿病及部分癌症风险，还与慢性肾脏病等慢性病发展密切相关。在此背景下，以 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）为代表的减重药物市场持续升温，预计 2030 年规模将达 1500 亿美元。然而，这类 “明星药物” 在临床应用中仍有诸多关键问题待解，近日《自然・医学》年度回顾专栏聚焦这一领域，揭示了其潜力与挑战。
▍从肠道激素到 “多面手”：GLP-1RAs 的临床价值持续拓展
GLP-1（胰高血糖素样肽 - 1）是肠道在进食后分泌的天然激素，通过调节胰岛素分泌、抑制食欲等机制维持代谢平衡。而 GLP-1RAs 作为模拟其作用的药物，自 2005 年首个药物利拉鲁肽上市以来，已从糖尿病治疗领域逐步 “破圈”。
如今，以司美格鲁肽为代表的长效 GLP-1RAs 不仅在减重（平均体重降幅可达 9% 以上）和降糖中表现突出，更在多器官保护领域展现潜力。荷兰格罗宁根大学 Hiddo L. Heerspink 指出，许多糖尿病药物对非糖尿病患者也有器官保护作用，GLP-1RAs 或循此路径：SELECT 临床试验显示，无论是否患糖尿病，超重的心血管疾病患者使用司美格鲁肽后，心血管死亡、心梗或中风风险降低 20%。
在慢性肾脏病领域，GLP-1RAs 的价值更为迫切。华盛顿州斯波坎专家 Katherine Tuttle 强调，慢性肾病是 “全球最大未被治疗的公共卫生灾难”，而 FLOW 研究证实，司美格鲁肽可使 2 型糖尿病合并慢性肾病患者的死亡风险降低 20%，且能覆盖从预防到晚期治疗的全阶段。此外，其在非酒精性肝病、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）等领域的研究也在加速推进。
▍七大未解难题：从安全性到适用性的全面挑战
尽管应用前景广阔，《自然・医学》文章指出，GLP-1RAs 仍有七大核心问题亟待解答，关乎其临床应用的深度与广度：
器官保护机制不明：SELECT 试验证实了心血管保护效果，但 GLP-1RAs 是直接作用于血管、心脏，还是通过改善代谢间接起效？具体分子机制尚未明确。
肾脏保护的精准路径：虽能降低肾病患者死亡风险，但药物是直接作用于肾脏细胞，还是通过调节免疫系统、改善血流动力学起效？需进一步研究验证。
普通人群适用性与治疗时长：现有临床试验多纳入严格筛选的人群（排除严重合并症者），西北大学 Robert Kushner 强调，普通人群长期使用的有效性、安全性及需用药多久，仍缺乏数据支撑。
成瘾行为影响存争议：药物可能影响吸烟、饮酒等成瘾行为，但现有研究结果不一。爱丁堡大学 Helen Colhoun 建议，需通过荟萃分析或新试验明确其对成瘾的真实影响。
神经退行性疾病预防潜力待证：格拉斯哥大学 Naveed Sattar 提出，长期使用或通过降低糖尿病、高血压等风险减缓认知衰退，但需长期临床试验证实其直接神经保护作用。
性别差异需深入解析：早期证据显示药物对男女效果可能不同（如女性减重更明显），洛杉矶 Cedars-Sinai 研究所 Susan Cheng 呼吁，需找到代谢治疗中性别差异的深层机制。
口服制剂研发瓶颈待破：目前药物以注射为主且价格高昂，德国埃朗根 - 纽伦堡大学 Johannes Mann 指出，开发低成本、易生产的口服小分子 GLP-1RAs，是提升全球可及性的关键，但目前尚无成熟产品。
▍未来方向：从机制研究到普惠性突破
专家表示，解决上述问题需多维度发力：一方面需深化基础研究，解析 GLP-1RAs 在不同器官、不同性别中的作用差异；另一方面要推进真实世界研究，积累普通人群长期用药数据。同时，口服制剂研发是提升可及性的核心 —— 目前多款小分子口服药物已进入早期试验，有望破解 “注射繁琐、价格高昂” 的现状。
随着全球肥胖与代谢疾病负担加剧，GLP-1RAs 的每一项突破都可能改写治疗格局。正如研究者所言，这些药物的潜力远未被完全挖掘，而解答七大问题的过程，将推动其从 “减重神药” 真正升级为守护全球代谢健康的 “多器官卫士”。
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目前在中国上市的GLP-1类药物主要有诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽、礼来的替尔泊肽和度拉糖肽等。GLP-1 作为理想降糖药和减重药广泛应用，且逐渐拓展至多种适应症，引领慢病治疗理念新纪元。
