【导读】靶向雄激素受体（AR）的转录活性可以克服获得性耐药，但一直具有挑战性。

9月9日，美国克利夫兰诊所与罗斯威尔公园综合癌症中心研究学者合作在期刊《Cell Reports》上发表了一篇论文，题为“Disrupting the interaction between androgen receptor and its coregulator WDR77 delays the growth of treatment-resistant prostate cancer”，本研究中，研究人员证明了破坏雄激素受体（AR）与其共调节因子 WDR77 之间相互作用的治疗潜力。WDR77 促进了前列腺癌（CaP）的生长，其过表达与患者生存率降低相关。AR 和 WDR77 的染色质结合位点有很大程度的重叠，且与 AR 和 WDR77 结合的基因与前列腺癌的侵袭性特征相关。直接的 WDR77-AR 相互作用确实存在，当这种相互作用被破坏时，可阻止 AR-WDR77 复合物的形成，减少 AR 的 DNA 结合以及 AR 依赖性基因表达，并降低细胞增殖，其效果与雄激素剥夺治疗（ADT）相当。这种干扰抑制了雄激素受体耐药性前列腺癌细胞的生长以及雄激素剥夺治疗耐药后的细胞生长，但对雄激素受体阴性的前列腺癌细胞或良性细胞没有影响。阻断 AR-WDR77 的协同作用还延缓了来自患者异种移植瘤和新鲜前列腺癌样本的类器官的生长。因此，破坏共调节因子对 AR 行为的控制可能改善雄激素剥夺治疗耐药性前列腺癌患者的生存率。

背景知识

01

前列腺癌（CaP）仍是美国男性癌症死亡的第二大原因。对抑制雄激素受体（AR）配体激活的获得性耐药性是导致这些死亡的主要因素。尽管如此，绝大多数复发性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）仍依赖于 AR 来进展，这凸显了抑制 AR 行为其他方面的治疗策略的必要性。AR 包含一种转录因子功能，可执行其对前列腺癌细胞的控制，并已被认为是另一个治疗靶点。AR 的转录输出依赖于与大量共调节蛋白的上下文相关功能相互作用。这表明破坏 AR 与其共调节蛋白之间的相互作用可能是一种有价值的治疗策略。然而，要确定针对这种策略应涉及众多共调节蛋白中的哪一个并不容易。针对雄激素受体与单个共调节因子之间的相互作用进行靶向治疗是否有效也不明确。

干扰 AR-WDR77 相互作用可抑制雄激素受体阳性前列腺癌细胞的增殖

02

研究人员研究了破坏 AR-WDR77 相互作用对前列腺癌（CaP）生长的影响。通过 Ki67 染色、台盼蓝染色以及通过测量裂解的 PARP 水平评估细胞凋亡，研究人员证实了这些对细胞活力的影响主要是由于细胞增殖减少所致。在 AR 表达被沉默的前列腺癌细胞中，WDR77 肽 3 不再抑制细胞增殖，这表明肽 3 的作用是依赖于 AR 的。同样，AR 阴性的 PC3 和 DU145 细胞在过表达 WDR77 肽 3 后其生长情况未发生变化。研究表明破坏 AR-WDR77 相互作用的影响可能是前列腺癌特异性的。这一点在 RWPE1 和 RWPE2 细胞中得到了证实，这两种细胞是转化的成人前列腺上皮细胞，要么是非肿瘤性的，要么反映了前列腺癌发生的极早期阶段。研究人员转向体内模型以及能更好地代表临床前列腺癌异质性的模型。研究人员发现在 PDO 和 PXDO 模型中，肽 3 的剂量增加会导致其体积更显著地缩小。这些结果表明，在雄激素剥夺治疗不再有效时，阻止 AR-WDR77 相互作用可能是雄激素受体依赖性前列腺癌的一种可行的治疗策略。

破坏 AR-WDR77 相互作用可阻止前列腺癌细胞增殖

参考资料：

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