胰腺导管腺癌（PDAC）由于肿瘤微环境“冷”、抗原表达异质性高等特点，一直是免疫治疗难以攻克的“堡垒”。近期发表于《 Nature Medicine》的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（TACTOPS）首次报道了一种靶向五种肿瘤相关抗原（ PRAME、SSX2、MAGE-A4、Survivin和NY-ESO-1）的自体、非基因修饰、多克隆T细胞疗法在PDAC患者中的安全性与初步疗效。结果显示，该疗法耐受性良好，并在部分患者中诱发了持久的肿瘤特异性T细胞应答与临床获益，为PDAC的细胞免疫治疗提供了新思路。

研究背景：胰腺癌免疫治疗的

挑战与破局思路

胰腺导管腺癌是美国癌症相关死亡的第三大原因，其肿瘤微环境以免疫抑制性强、T细胞浸润少、抗原表达异质为特征，属于典型的“冷肿瘤”。尽管以CAR-T、免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法在多种恶性肿瘤中取得成功，但在PDAC中疗效有限，亟需新的策略。

为应对肿瘤抗原异质性导致的免疫逃逸，本研究团队开发了一种 体外扩增的多抗原特异性T细胞产品（mTAA T细胞）。该产品同时靶向五种经过精心筛选的TAAs，旨在通过广谱覆盖，降低因抗原丢失或下调而导致治疗失败的风险。这些抗原均具有明确的肿瘤特异性、致癌性、免疫原性和在PDAC中的表达基础。

临床试验设计与患者特征

本研究为一项单中心、非随机、三队列的Ⅰ/Ⅱ期试验，共纳入56例经活检证实的PDAC患者，最终37例接受了T细胞输注。患者分为三个队列：

•A队列（n=13）： 晚期患者，对一线化疗有反应或疾病稳定。

• B队列（n=12）： 晚期患者，对一线化疗耐药或不适合标准化疗。

• C队列（n=12）： 潜在可切除患者，在辅助/新辅助治疗前后接受T细胞输注。

所有患者计划每月接受一次固定剂量（1×10⁷ cells/m²）的mTAA T细胞输注，最多6次。主要终点为完成6次输注的安全性和可行性；探索性终点包括免疫应答与临床获益的相关性。

核心研究结果

1. 产品制备与特性：高效、多克隆、功能活跃

• 成功扩增： 在96%的入组患者中成功制备出mTAA T细胞，平均扩增12.5倍。

• 细胞表型： 产品以CD3⁺ T细胞为主（95.7%），包含CD4⁺（47.4%）和CD8⁺（39.0%）亚群，表现为以效应记忆表型为主（66.3%）、且未被耗竭的活化状态。

• 功能强大： 体外实验证实，这些T细胞在抗原刺激下能高效产生IFN-γ、TNF等效应细胞因子，上调4-1BB、CD107a等活化/脱颗粒标记物，并对抗原负载的自体靶细胞展现特异性杀伤能力，而对正常细胞无显著毒性。

2. 安全性与可行性：耐受性良好

• 37例患者共接受了140次输注，未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性或自身免疫事件。

• 仅报告了1例3级治疗相关严重不良事件（短暂性脂肪酶升高），经处理后缓解。

• 虽然按预设标准，在所有队列中完成全部6次输注被判定为“不可行”，但主要原因在于疾病进展（86%），而非产品相关毒性或制备失败。

3. 初步疗效信号：免疫应答与临床获益相关

• A队列（化疗联合组）疾病控制率（DCR）为84.6%，其中1例达到完全缓解（CR），2例部分缓解（PR），中位总生存期（OS）为14.1个月。

• B队列（单药治疗组）未观察到客观缓解，DCR为25%，提示在高度难治性患者中单药活性有限。

• C队列（围手术期组）9例患者成功切除，其中2例在术后66个月的长期随访中仍保持无病生存，展现了诱导持久免疫记忆的潜力。

4. 关键免疫学发现：T细胞持续存在、扩增与抗原扩散

• 体内持久性： 通过TCR深度测序，在输注后长达12个月的患者外周血中仍能检测到输注产品来源的特异性T细胞克隆。

• 肿瘤浸润： 在手术切除的肿瘤组织中也发现了这些输注来源的T细胞，证实其具有肿瘤归巢能力。

• 免疫应答与疗效挂钩： 相较于无应答者，获得临床获益（CR/PR/无复发）的患者外周血中，针对靶向抗原和非靶向抗原的肿瘤反应性T细胞频率显著更高（P=0.027），且应答更持久。这种“抗原扩散”现象表明治疗成功激活了内源性抗肿瘤免疫的广度。

讨论与展望

TACTOPS研究首次证实，在PDAC患者中制备和多次输注自体多抗原T细胞是安全可行的。该疗法在联合化疗的晚期患者及围手术期患者中观察到了鼓舞人心的临床活性信号，并且疗效与强大、持久的肿瘤特异性T细胞免疫应答密切相关。

研究也为未来优化指明了方向：

1.联合治疗： 与免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等联用，有望进一步逆转免疫抑制微环境。

2.工程化改造： 为T细胞装备“装甲”，例如表达能抵抗TGF-β、IL-4等抑制性细胞因子的嵌合受体，以增强其在PDAC恶劣微环境中的存活与功能。