摘要：肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，被称为 “癌王”。尽管靶向治疗（如 EGFR-TKIs）、免疫检查点抑制剂（ICIs）和化疗显著改善了部分患者预后，但耐药、小细胞肺癌（SCLC）预后极差等问题仍未解决，5 年生存率仅 10%-20%。在此背景下，双特异性抗体（bsAbs）作为 “下一代抗体” 应运而生 —— 它能同时结合两个不同抗原或同一抗原的两个表位，通过“双靶协同”实现多种创新作用机制。目前已有 3 款双抗获批肺癌适应症，数十款进入临床阶段，为耐药、难治性肺癌患者带来新希望。本文将从肺癌治疗困境出发，拆解双抗的结构特点、核心作用机制、临床 “战绩”，并分析当前挑战与未来方向，让读者全面理解这一新型疗法的价值。

一、肺癌治疗的困境：现有方案为何仍需突破？

要理解双特异性抗体的重要性，咱们先从肺癌治疗的现状说起。

肺癌主要分为两大类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。其中，NSCLC 占比约 85%，SCLC 占 10%-15%，但两者的治疗困境却同样突出。

从数据来看，全球每年新增肺癌病例约 220 万，死亡 179 万，中国患者占比不小 。更严峻的是，多数患者确诊时已处于晚期，NSCLC 的 5 年生存率仅 10%-20%，SCLC 更差 —— 早期患者中位生存期仅 2 年，晚期患者仅 1 年。

现有治疗方案虽有进步，但短板明显：

靶向治疗：耐药是绕不开的坎

对于携带表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等突变的 NSCLC 患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（如奥希替尼）能显著延长生存期。但约 1-2 年后，患者几乎都会出现耐药 —— 比如 EGFR-TKI 耐药中，5%-10% 是因间质 - 上皮转化因子（cMET）扩增，导致肿瘤绕开 EGFR 信号继续生长。

免疫治疗：获益人群有限

免疫检查点抑制剂（ICIs）（如 PD-1/PD-L1 抗体）通过解除肿瘤对免疫细胞的抑制，让 T 细胞 “重新激活” 杀肿瘤。但仅 10%-25% 的肺癌患者能从单药 ICIs 中获益，且部分患者会出现 “免疫耐药”。

SCLC：治疗手段严重不足

SCLC 恶性程度高、进展快，对化疗初始敏感但极易复发，目前缺乏有效的靶向或免疫方案，患者几乎无长期生存可能。

正是这些未被满足的需求，让科学家将目光投向了 “下一代抗体”—— 双特异性抗体。

二、双特异性抗体：肺癌治疗的 “下一代抗体” 新势力2.1 什么是双特异性抗体？

咱们先明确一个概念：单克隆抗体（单抗）是目前临床常用的抗体药物（如西妥昔单抗、帕博利珠单抗），但它只能结合一个抗原或表位，就像 “单靶点导弹”。

而双特异性抗体（bsAbs），顾名思义，能同时结合两个不同的抗原（或同一抗原的两个表位），相当于 “双靶点导弹”。这种特性让它能突破单抗的局限，实现更复杂的治疗效果 —— 比如同时阻断两个致癌信号，或把免疫细胞 “导航” 到肿瘤身边。

2.2 双抗的发展难点：从 “概念” 到 “临床” 为何用了半个世纪？

双抗的想法早在几十年前就有，但直到近年才进入临床，核心难点在于生产效率低。传统方法生产双抗时，只有 12.5% 的产物是目标双抗，其余多是无功能的 “杂质”（如单链错配、聚合体），不仅产量低，还难纯化。

为解决这个问题，科学家基于天然抗体（如 IgG、重链抗体）开发了多种优化策略，最终让双抗的 “有效产出” 大幅提升。

2.3 双抗的三大结构类型：不同设计有何优劣？

根据结构是否保留 IgG 的核心片段，双抗主要分为三类（见图 1），不同类型的特点直接影响其疗效和临床应用：

无 IgG 样双抗：“小而灵活” 但半衰期短

这类双抗由抗体片段（如单链可变片段 scFv、重链可变区 VHH）组成，比如大家常听说的BiTE（双特异性 T 细胞衔接器）、DART（双亲和重定向抗体）。

优势：分子量小，能更好地穿透肿瘤组织，到达深层病灶；生产相对简单。

劣势：没有可结晶片段（Fc 段）——Fc 段不仅能延长抗体在血液中的停留时间（半衰期），还能介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）等 “额外杀瘤作用”。因此，这类双抗半衰期短，需要频繁给药，且缺乏 Fc 介导的免疫效应。

优化方案：通过融合 Fc 段（如 VHH-Fc）或结合抗人血清白蛋白（HSA）的片段（如 TRACTr、TriTAC），延长其半衰期。

不对称 IgG 样双抗：“接近天然” 但纯化难

这类双抗保留了 IgG 的基本结构（两条重链、两条轻链），但通过分子改造（如 “knob-into-hole”“DEKK 突变”）让轻重链正确配对，比如Xmab、Duobody。

优势：结构接近天然 IgG，有 Fc 段，半衰期长，能介导 ADCC/ADCP；临床应用时给药频率低，患者依从性好。

劣势：即使经过改造，传统生产仍难完全避免错配，纯化成本高；分子设计时需考虑的因素更多（如链配对、稳定性）。

对称 IgG 样双抗：“稳定易产” 但需关注理化性质

这类双抗通过在常规 IgG 上融合额外的抗原结合片段（如 IgG-VHH、FIT-Ig），或改造 Fc 段形成新结合位点（如 mAb2），无需担心轻重链错配。

优势：生产相对简单，稳定性好；保留 Fc 段，功能可调节。

劣势：融合片段的位置可能影响抗原结合能力，还可能改变抗体的溶解度、稳定性等理化性质。

三、双抗如何对抗肺癌？三大核心作用机制拆解

双抗的优势不仅在于 “双靶点”，更在于其独特的作用机制 —— 它不是两种单抗的简单混合，而是能产生 “1+1>2” 的协同效果。目前，用于肺癌治疗的双抗主要通过三大机制发挥作用（见图 2）：

3.1 机制一：双抑制 —— 同时阻断两个致癌信号，破解耐药

这类双抗通过同时靶向两个与肿瘤生长相关的抗原，阻断两条相互关联的信号通路，从而避免肿瘤通过 “代偿通路” 耐药（比如一条通路被阻断，另一条通路激活）。目前超过一半的肺癌双抗采用这种机制，主要分为三类：

靶向 ErbB 家族双受体：破解 “受体 dimer 耐药”

ErbB 家族是肺癌中最关键的致癌受体家族，包括EGFR（HER1）、HER2、HER3、HER4。它们通过 “同源二聚体”（如 EGFR-EGFR）或 “异源二聚体”（如 HER2-HER3）激活下游信号（如 MAPK、PI3K-AKT），促进肿瘤生长 。

当使用单靶点药物（如 EGFR-TKI）时，肿瘤可能通过激活另一个 ErbB 成员（如 HER3）或旁路（如 cMET）耐药。而双抗能同时抑制两个受体，比如：

EGFR×cMET 双抗（如阿米万他单抗）：同时阻断 EGFR 和 cMET，避免 cMET 扩增导致的 EGFR-TKI 耐药；

HER2×HER3 双抗（如泽诺库妥单抗）：阻断 HER2-HER3 异源二聚体，抑制 NRG1 融合驱动的肿瘤生长。

双免疫检查点阻断：增强免疫激活，降低毒性

肿瘤会利用PD-1/PD-L1、CTLA-4等 “免疫检查点” 抑制 T 细胞活性。传统方案是联合使用两种免疫单抗（如纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗），但毒性会叠加（如皮疹、腹泻发生率升高）。

双抗（如 PD-1×CTLA-4 双抗）能优先结合肿瘤微环境中同时表达 PD-1 和 CTLA-4 的 T 细胞，减少对正常组织免疫细胞的激活，在增强疗效的同时降低毒性。

免疫检查点 + 肿瘤微环境因子抑制：同时 “解除免疫抑制” 和 “改善微环境”

肿瘤微环境中的某些因子（如 VEGF、TGF-β）会促进血管异常增生、抑制免疫细胞浸润。双抗（如 PD-L1×VEGF 双抗）能同时阻断 PD-L1（激活免疫）和 VEGF（抑制血管生成、改善微环境），实现协同作用。

3.2 机制二：免疫细胞 “导航员”—— 让免疫细胞精准杀肿瘤

这类双抗被称为免疫细胞衔接器（ICEs），核心是 “连接肿瘤细胞和免疫细胞”，让免疫细胞直接攻击肿瘤。目前最成熟的是T 细胞衔接器（TCEs），此外还有NK 细胞衔接器（NKCEs）：

T 细胞衔接器（TCEs）：激活 T 细胞 “定向杀瘤”

比如针对 SCLC 的DLL3×CD3 双抗（如塔拉图单抗），能精准结合 SCLC 表面高表达的 DLL3，激活 T 细胞杀瘤。

NK 细胞衔接器（NKCEs）：利用天然免疫细胞的优势

NK 细胞是 “天然免疫战士”，无需抗原提呈就能杀肿瘤。NKCEs 的一端结合肿瘤抗原（如 EGFR），另一端结合 NK 细胞表面的激活受体（如 CD16a、NKG2D），让 NK 细胞聚焦肿瘤，释放细胞毒性分子。

这类双抗的优势是：NK 细胞不引起细胞因子释放综合征（CRS）（TCEs 常见副作用），安全性可能更优。

3.3 机制三：免疫细胞因子 —— 精准递送细胞因子，降低全身毒性

细胞因子（如 IL-2、IL-15）是调节免疫的重要分子，早期曾用于癌症治疗，但因半衰期短、全身毒性大（如发热、毛细血管渗漏）而受限。

免疫细胞因子是 “抗体 - 细胞因子融合蛋白”—— 抗体部分靶向肿瘤抗原，将细胞因子 “精准递送到肿瘤微环境”，避免其在正常组织中大量积累；细胞因子部分则激活局部免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞）。

比如PD-1×IL-2 双抗（如 IBI363），抗体部分结合 PD-1（定位肿瘤微环境），IL-2 部分激活肿瘤内的 CD8+T 细胞，既增强杀瘤效果，又减少全身毒性。

四、临床突破：已获批与在研双抗的 “战绩” 如何？

目前已有 3 款双抗获批肺癌适应症，数十款进入临床阶段，覆盖 NSCLC 和 SCLC，部分药物的临床数据让人振奋。

4.1 已获批双抗：3 款药物分别解决哪些临床痛点？

阿米万他单抗（Amivantamab）：首个获批肺癌的双抗，破解 EGFR exon20ins 耐药

铂类化疗后进展患者（CHRYSALIS 试验）：客观缓解率（ORR）40%，中位缓解持续时间（mDOR）11.1 个月，中位总生存期（mOS）22.8 个月—— 要知道，这类患者此前用化疗的 ORR 仅 10%-20%，mOS 不足 1 年；

一线联合化疗（PAPILLON 试验）：中位无进展生存期（mPFS）11.4 个月，显著优于单纯化疗的 6.7 个月。

靶点：EGFR×cMET

获批适应症：2021 年 FDA 获批用于 “铂类化疗后进展的 EGFR exon20 插入突变（EGFR ex20ins）晚期 NSCLC”；2024 年获批联合化疗作为 EGFR ex20ins NSCLC 的一线治疗。

临床数据：

优势：不仅对 EGFR ex20ins 有效，对 EGFR 敏感突变（Ex19del、L858R）耐药患者、MET exon14 跳变患者也有疗效；皮下注射剂型能减少输液反应（从 66% 降至 13%）。

泽诺库妥单抗（Zenocutuzumab）：NRG1 融合肺癌的 “克星”

靶点：HER2×HER3获批适应症：2024 年 FDA 加速获批用于 “NRG1 融合阳性晚期 NSCLC”。

临床数据（eNRGy 试验）：64 例 NRG1 + 患者中，ORR 34%，mDOR 12.9 个月，50% 患者的缓解仍在持续—— 此前这类患者用化疗的 ORR 仅 13%-14%，mPFS 不足 6 个月。

优势：通过 “高亲和力结合 HER2” 定位肿瘤，再阻断 HER3 与 NRG1 的结合，精准抑制 HER2-HER3 二聚体；糖基化改造增强了 ADCC 活性。

塔拉图单抗（Tarlatamab）：SCLC 治疗的 “历史性突破”

靶点：DLL3×CD3

获批适应症：2024 年 FDA 加速获批用于 “铂类化疗后进展的广泛期 SCLC”—— 这是 SCLC 领域多年来首个获批的 TCE 类药物。

临床数据（DeLLphi-301 试验）：10mg 剂量组的ORR 40%，mPFS 4.9 个月，mOS 14.3 个月；即使有脑转移的患者，颅内疾病控制率也达 87.5%。

优势：DLL3 在 85%-94% 的 SCLC 中高表达，且正常组织几乎不表达，靶向性强；作为 TCE，能激活 T 细胞直接杀瘤，打破 SCLC 的治疗僵局。

4.2 在研双抗：这些 “潜力选手” 值得关注

除了已获批药物，多款在研双抗的临床数据也展现出潜力：

AK112（Ivonescimab）：PD-1×VEGF-A 双抗，挑战一线 NSCLC

临床数据（HARMONi-2 试验）：对比 PD-1 单抗（帕博利珠单抗），AK112 用于 PD-L1 阳性（TPS≥1%）晚期 NSCLC 一线治疗时，mPFS 11.14 个月 vs 5.82 个月，ORR 50.0% vs 38.5%—— 显著优于传统 PD-1 单抗。

优势：同时阻断 PD-1（激活免疫）和 VEGF（改善肿瘤微环境），协同作用强；2024 年已在中国获批联合化疗用于 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变 NSCLC。

KN046（Erfonrilimab）：PD-L1×CTLA-4 双抗，覆盖 EGFR 耐药患者

临床数据（KN046-201 试验）：用于 EGFR-TKI 耐药、未接受过化疗的晚期 NSCLC 患者，联合化疗的ORR 26.9%，mOS 20.2 个月—— 为 EGFR 耐药患者提供了新的免疫联合方案。

IBI363：PD-1×IL-2 双抗，突破 IL-2 毒性瓶颈

临床数据（ phase I 试验）：用于晚期 NSCLC 时，ORR 24.1%，3mg/kg 剂量组 ORR 高达 85.7%；更关键的是，其采用 IL-2Ra 偏向设计，能精准激活肿瘤内的 CD8+T 细胞，避免传统 IL-2 的全身毒性，3mg/kg 剂量仍安全。

五、双抗治疗肺癌：仍需跨越的四大挑战

尽管双抗的临床进展喜人，但要成为肺癌治疗的 “主流方案”，仍需解决四大核心挑战：

5.1 生产挑战：高成本如何降下来？

双抗的生产比单抗复杂得多：

表达量低：即使经过优化，双抗的细胞表达量仍低于单抗；

纯化难：需通过 “亲和层析 + 离子交换层析 + 体积排阻层析” 等多步纯化，才能去除错配、聚合体等杂质；

成本高：复杂的生产和纯化流程导致双抗价格昂贵，可能限制患者可及性。

未来需通过工艺优化（如提高细胞表达量、简化纯化步骤）降低成本。

5.2 免疫原性风险：抗药抗体如何避免？

现状：不同双抗的免疫原性差异大，比如阿米万他单抗的 ADAs 发生率低，但部分双抗的 ADAs 发生率较高；

解决方向：从分子设计（如优化人源化改造）、生产工艺（如减少杂质、避免聚合）、临床方案（如调整剂量、给药频率）多方面入手，降低免疫原性。

5.3 副作用：如何平衡疗效与安全性？

双抗的副作用与其机制密切相关，常见问题包括：

细胞因子释放综合征（CRS）：TCE 类双抗的典型副作用，因 T 细胞过度激活释放大量细胞因子导致，表现为发热、低血压等。比如塔拉图单抗的 CRS 发生率为 51%（10mg 剂量组）；

靶相关毒性：双抗同时靶向两个抗原，可能对表达这些抗原的正常组织造成损伤。比如 EGFR×cMET 双抗可能引发皮疹（EGFR 相关）、外周水肿（cMET 相关）；

肺毒性：肺癌患者本身肺功能可能较差（如吸烟史），药物诱导的肺炎可能加重病情，甚至致命。

解决方向：通过 “亲和力调节”（如降低 CD3 亲和力减少 CRS）、“肿瘤靶向设计”（如 prodrug 形式的 TCE，仅在肿瘤内激活）、“给药方式优化”（如皮下注射减少输液反应）等策略，降低副作用。

5.4 肿瘤异质性与微环境限制：如何让双抗 “穿透更深、起效更广”？

肿瘤异质性：同一患者的肿瘤细胞可能表达不同抗原，导致双抗仅对部分病灶有效；

微环境屏障：肿瘤血管异常、间质压力高，会阻碍双抗穿透到肿瘤内部；同时，肿瘤微环境中的 immunosuppressive 细胞（如 Treg）会抑制双抗激活的免疫反应。

解决方向：开发 “多靶点双抗”（如同时靶向 3 个抗原）覆盖异质性，或联合抗血管生成药物（如安罗替尼）改善微环境，增强双抗的穿透性。

六、未来展望：双抗如何进一步改写肺癌治疗格局？

尽管有挑战，但双抗的发展前景广阔，未来将从以下方向突破：

6.1 新靶点开发：从 “成熟靶点” 到 “小众刚需”

目前双抗主要靶向 EGFR、PD-1、DLL3 等成熟靶点，未来将聚焦更多 “小众但关键” 的靶点，比如：

NRG1 融合：在 NSCLC 中发生率约 0.3%-1%，但尚无特效药物，HER2×HER3 双抗（如泽诺库妥单抗）已展现潜力 ；

MET exon14 跳变：EGFR-TKI 耐药的重要原因，EGFR×cMET 双抗（如阿米万他单抗）已证实有效；

新免疫检查点：如 LAG-3、TIGIT，PD-1×LAG-3 双抗（如 Tebotelimab）、PD-1×TIGIT 双抗（如 AZD2936）已进入临床。

6.2 联合治疗：1+1+1>3 的协同效应

双抗与其他疗法的联合将成为趋势：

双抗 + 化疗：如阿米万他单抗联合化疗用于 EGFR ex20ins 一线治疗；

双抗 + 靶向药：如 MCLA-129（EGFR×cMET）联合奥希替尼用于 EGFR 耐药患者；

双抗 + 放疗：放疗能增强肿瘤抗原释放，与双抗协同激活免疫。

6.3 个体化治疗：基于生物标志物精准选药

未来将通过检测患者的抗原表达（如 DLL3、PD-L1）、基因突变（如 EGFR、MET），为患者匹配最适合的双抗 —— 比如 DLL3 高表达的 SCLC 患者用塔拉图单抗，EGFR ex20ins 患者用阿米万他单抗，实现 “精准治疗”。

结语