编者按

近年来，免疫检查点抑制剂在恶性实体肿瘤中应用广泛且疗效显著。然而，在结直肠癌中，免疫治疗仅对占少数的微卫星高度不稳定/错配修复缺失型转移性结直肠癌表现出显著的治疗效果，而占大多数的微卫星稳定（MSS）/错配修复完整（pMMR）型转移性结直肠癌几乎不能从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益。

“中国医疗保健国际交流促进会结直肠病学分会2025年年会暨华夏结直肠病学论坛”于8月29～30日在北京召开。会议期间，《肿瘤瞭望消化时讯》特邀上海同济大学附属同济医院胡志前教授，就MSS型结直肠癌免疫治疗模式及未来探索分享个人见解。

专家简介

胡志前教授

上海同济大学附属同济医院普通外科主任 教授 博士生导师

长征医院肛肠外科名誉主任

中央军委保健委员会会诊专家

第三届“仁心医者·上海市仁心医师奖”获得者

中国医师协会肛肠医师分会副会长兼微创及内镜专委会主委，中国医疗保健国际交流促进会理事兼结直肠病学分会副主委，上海市抗癌协会大肠癌专委会和胃肠肿瘤腔镜专委会副主委等20余学术任职。

《肝胆胰外科杂志》副主编，《中华胃肠外科杂志》等多本杂志编委。

从事普外临床及基础研究40年，在消化道肿瘤诊治方面积累了丰富经验。擅长胃癌、结直肠癌、胆胰肿瘤、腹膜后肿瘤等规范化治疗和微创手术，尤其在低位直肠癌保肛，腹部巨大肿瘤手术，复杂胆道疾病和普外疑难杂症诊治等方面有深厚造诣。

肿瘤瞭望消化时讯：MSS型结直肠癌长期被认为是免疫“冷肿瘤”，此类患者对免疫治疗响应较弱的机制有哪些？

胡志前教授：MSS型结直肠癌对免疫治疗响应微弱，其核心机制在于形成了一个多环节、深度抑制的“冷”肿瘤微环境。

首先，免疫识别启动失败。因其DNA错配修复功能正常，肿瘤突变负荷极低，无法产生足够的高质量新抗原，导致细胞毒性T细胞无法被有效激活和招募，免疫应答在最初阶段就陷入停滞。

其次，肿瘤微环境呈深度免疫抑制状态。瘤内大量浸润调节性T细胞、髓源性抑制细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞，这些细胞共同分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，构筑了一个强大的化学抑制屏障，使效应T细胞功能失活或耗竭。

最后，MSS型结直肠癌存在显著的物理和化学屏障。异常激活的Wnt/β-catenin信号通路下调T细胞趋化因子表达，同时癌症相关成纤维细胞分泌大量细胞外基质形成纤维化屏障，共同导致T细胞被排除在肿瘤巢之外，无法接触并杀伤癌细胞。

这种从“无法识别”到“无法浸润”再到“无法工作”的多重缺陷，共同导致了MSS型结直肠癌对免疫检查点抑制剂的原发性耐药。

肿瘤瞭望消化时讯：目前，MSS型结直肠癌的治疗模式及临床应用现状如何？

胡志前教授：目前，MSS型结直肠癌的治疗模式仍以传统手段为主，免疫检查点抑制剂单药治疗无效，临床应用面临巨大挑战。

其标准一线治疗依赖于手术治疗联合化疗（如FOLFOX/FOLFIRI方案）及靶向治疗（抗EGFR药物如西妥昔单抗或抗VEGF药物如贝伐珠单抗）。对于RAS野生型左半结直肠癌，抗EGFR治疗联合化疗是重要策略。

目前正在进行研究的免疫联合方案包括：

1. 免疫联合抗血管生成药物（如雷莫西尤单抗、呋喹硫尼）：某些研究显示出有限的生存获益。

2. 免疫联合MEK抑制剂：部分临床试验结果不尽如人意，疗效仍存争议。

3. 免疫联合化疗/放疗：旨在诱导免疫原性细胞死亡，激活局部免疫反应。

总体而言，除少数临床试验外，免疫治疗尚未改变MSS型结直肠癌的标准治疗格局，寻找有效的联合方案仍是未来研究的重中之重。

肿瘤瞭望消化时讯：您认为未来对于MSS型结直肠癌免疫治疗的探索方向有哪些？

胡志前教授：未来针对MSS型结直肠癌免疫治疗的探索，核心是通过多机制联合策略将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”。

未来主要探索方向包括：

1. 联合抗血管生成药物：改善肿瘤微环境，促进T细胞浸润，与免疫抑制剂协同增效。

2. 联合靶向抑制剂：如MEK抑制剂（增强抗原呈递）和TGF-β抑制剂（打破免疫抑制及物理屏障），是目前临床尝试的重点。

3. 联合传统治疗：化疗（奥沙利铂等）和放疗可诱导免疫原性细胞死亡，为免疫治疗提供“燃料”。

4. 新型免疫疗法：双特异性抗体（如CEA-CD3衔接器）、过继性细胞疗法（TILs、TCR-T）及癌症疫苗，旨在直接激活或输注特异性T细胞，绕过自身免疫激活障碍。

5. 调节肠道菌群：通过益生菌或微生物移植改善微环境，增强免疫应答。

未来研究将集中于优化上述联合方案，并寻找有效的生物标志物来精准筛选获益人群。

（来源：肿瘤瞭望消化时讯）

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